[发明专利]D－α－(6－甲基－4－羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢类抗生素头孢匹胺7位侧链酸中间体D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法，属于医药中间体的合成技术领域。

背景技术

头孢匹胺(cefpiramide)化学名为(6R，7R)-7-[(R)-2-(4-羟基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(对羟基苯基)乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸。其结构式为：

头孢匹胺是由日本住友制药株式会社和山之内制药株式会社联合研制开发的第三代头孢菌素类抗生素，于1985年在日本首次上市，已被美国、日本、英国及欧洲药典等收录。其特点为具有广泛的抗菌谱和杀菌力，对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活力，对β内酰胺酶相当稳定。对青霉素类、其他头孢菌素类或氨基糖甙类抗生素耐药的细菌，尤其对绿脓杆菌敏感。

专利JP54-030197比较详细全面的介绍了头孢匹胺的几种合成路线。现在通用的头孢匹胺的合成路线，是以7-氨基头孢烷(7-ACA)为母核，分别在3位和7位各引进一个取代基团而成。3位的取代基团是巯基四氮唑，其生产工艺已经很成熟，7位的侧链酸中间体就是D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸(I)。其结构式为：

该化合物结构较复杂，合成路线较长，反应条件要求苛刻，从而制约了头孢匹胺原料药的生产。专利JP 54-030197以制参考例的形式介绍了D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸(I)一种合成方法，但因为其中间体要通入干燥的氯化氢气体做成盐酸盐，对设备及操作均要求较高，不利于大规模的工业生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种操作简便利于工业生产D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸(I)的合成方法。

D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸(I)的合成方法，合成路线如下：

其中，保护基R为烷基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、取代苄基或者二苯甲基，优选甲基或者乙基。

一种D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸(I)的合成方法，包括以下步骤：

(1)以D-对羟基苯甘氨酸为原料，利用甲醇或者乙醇酯化保护，酯化反应催化剂为酸，40℃-50℃反应2-3小时，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯(III-a)或者D-对羟基苯甘氨酸乙酯(III-b)：

或

(2)将4-羟基-6-甲基烟酸在溶剂中在碱存在下与试剂反应生成酰氯或者酸酐，然后与步骤(1)得到的D-对羟基苯甘氨酸的甲酯(III-a)或者乙酯(III-b)反应，温度-25℃～-20℃反应1～8小时，升温至0℃继续反应1～3小时，生成D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸甲酯(II-a)或者D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸乙酯(II-b)：

或

(3)D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸甲酯(II-a)或者D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸乙酯(II-b)在水解溶剂中，在酸或者碱存在下水解脱掉保护基生成D-a-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸(I)：

上述步骤(1)所述的酯化反应所用的催化剂是浓硫酸、磷酸、甲基磺酸或者硫酸氢钠，优选浓硫酸。

上述步骤(2)所述的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之一或组合。

上述步骤(2)所述的碱为叔胺，优选三乙胺或三丁胺。

上述步骤(2)所述的试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或者特戊酰氯。

上述步骤(3)所述的酸为硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲基磺酸或对甲基苯磺酸。

上述步骤(3)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或者碳酸钠；优选氢氧化钠。

上述步骤(3)所述的水解溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之一或组合。