[发明专利]2－取代－3,4－二氢－1－异喹啉酮类合成方法及其制备心血管药物的用途

说明书

技术领域

本发明公开了一种具有明显的舒张血管的作用的2-取代-3，4-二氢-1-异 喹啉酮类合成方法及其制备舒张血管药物的用途。

技术背景

随着人们生活水平的提高和人口的老龄化，心血管疾病，特别是高血压 的发病率日益增加。据统计资料显示，我国三十五至七十四岁人群中，高血 压的发病率高达约27％，患者人数已接近一亿三千万，每年新增300万以上。 高血压已成为世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、 脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。临床应用的扩张血管的药 物，如硝酸酯类、二氢吡啶类及β-肾上腺能阻滞剂等均伴随不良反应。

文献报道的3，4-二氢-1-异喹啉酮的合成方法有以下几种：1)以4-羟基 -1-茚酮为原料，在三氯乙酸作用下与叠氮钠进行Schmidt重排反应合成5-羟 基-3，4-二氢-1-异喹啉酮，但收率只有16％[Miyake，Yoshinori，et al. Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals，2000，43(10)： 983～988]。2)以异喹啉为起始原料，经成盐、磺化得异喹啉-5-磺酸，然后 与熔融的氢氧化钠和氢氧化钾反应得1，5-二羟基异喹啉，最后以5％Pd/C为催 化剂还原得到5-羟基-3，4-二氢-1-异喹啉酮，总收率47.6％[任眉，张睿等.5- 羟基-3，4-二氢-1-异喹啉酮的合成.合成化学，2006，14(5)：532～533]。3) 氨基甲酸酯法合成3，4-二氢-1-异喹啉酮衍生物(Gary L.Grunewald，et al， J.Med.Chem.1999，42，4351-4361；Xiao-jun Wang，et al，Tetrahedron Letters，1998，39，6609-6612)。4)钯催化的苯乙胺类化合物的羰基化反 应[Kazuhiko Orito，et al，J.Am.Chem.Soc.2004，126(44)， 14342-14343]。5)其它方法(Atanas P.Venkov，et al，Tetrahedron，1996， 52，1451-1460)。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有舒张血管作用的2-取代-3，4-二氢-1-异 喹啉酮类合成方法及其制备舒张血管药物的用途。

为达到上述目的，本发明采用的制备方法如下：

1)首先在碱性试剂存在时，将3-羟基苯甲酸酯类与烯丙基卤在有机溶 剂中回流制得3-烯丙氧基苯甲酸酯；所述的3-羟基苯甲酸酯为3-羟基苯甲 酸甲酯、乙酯、丙酯或异丙酯；异香草酸(3-羟基-4-甲氧基苯甲酸)的甲酯、 乙酯、丙酯或异丙酯；或苯环其它位置有取代基的3-羟基苯甲酸酯；所用的 碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，其中碱性试剂与3-羟基 苯甲酸酯类的摩尔比为1∶1～1∶4；烯丙基卤为烯丙基氯、烯丙基溴、烯丙 基碘或3-甲基-2-丁烯-1-溴；烯丙基卤与3-羟基苯甲酸酯类的摩尔比为1∶ 1～1∶2；有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或乙醇；每摩尔3-羟 基苯甲酸酯类加入有机溶剂2～5L；

2)其次，将3-烯丙氧基苯甲酸酯加热至150～220℃或将3-烯丙氧基苯 甲酸酯在高沸点有机溶剂回流发生Claisen重排生成2-烯丙基-3-羟基苯甲 酸酯类；所用的有机溶剂为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或N，N-二 甲基乙酰胺；每摩尔3-烯丙氧基苯甲酸酯加入高沸点有机溶剂1～3L；

3)然后，将2-烯丙基-3-羟基苯甲酸酯类溶于丙酮、水、叔丁醇或三者 的混合溶剂中，再加入氧化剂或在-30～-80℃通入臭氧，反应生成2-氧乙基 苯甲酸酯类；其中每摩尔2-烯丙基-3-羟基苯甲酸酯类加入溶剂5～10L；所说 的氧化剂为四氧化锇/高碘酸钠，氧化剂与2-烯丙基-3-羟基苯甲酸酯类的摩 尔比为0.01～0.3∶1；

4)最后，2-氧乙基苯甲酸酯类与伯胺反应生成Schiff碱中间体，再用 还原剂还原得到仲胺，后者进行分子内酯的胺解可得到2-取代-3，4-二氢-1- 异喹啉酮类，反应中2-氧乙基苯甲酸酯类与伯胺的摩尔比为1∶1～1∶2；所 用还原剂为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，还原剂与2-氧乙基苯甲酸酯类的 摩尔比为4∶1～1∶1；所用的伯胺为各种取代的脂肪族伯胺，反应在0～50℃间进行；