[发明专利]鸦胆子油脂质体及其冻干粉制剂与制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种鸦胆子油的脂质体、其脂质体冻干粉制剂及相应的制备方法。

背景技术

根据世界卫生组织的统计报告，癌症是当今最常见的发病和死亡原因之一，全世界每年死于癌症的人数600多万，居各类死因第一位；全世界2000多万人确诊患有癌症，每年新增癌症患者近1000多万，可以说，癌症已成为威胁人类健康的第一杀手。在肿瘤治疗中，药物治疗是当今临床治疗的重要手段之一。但抗癌药物的细胞毒性对正常细胞和癌细胞缺乏选择性，导致了抗癌药物的严重毒副作用。因此，在天然植物中寻找低毒，有效的抗癌药物成为国内外药物化学工作者的研究热点。

鸦胆子是苦木科植物鸦胆子油的干燥成熟果实，产于我国的广东、海南、广西、福建。古代我国民间广范用于治阿米巴痢疾。从五十年代起，有人外用鸦胆子来治疗皮肤乳头状瘤和寻常疣等。1972年有报道应用鸦胆子油治疗宫颈癌获得成功，这对于肿瘤的治疗具有非常重要的意义，随后通过数十年的基础研究和临床应用，使医药界对鸦胆子有了进一步完整的认识。鸦胆子的成分可分为水溶性和脂溶性两部分，水溶性成份是一系列的四环三萜类化合物，有毒。脂溶性成分几无毒性，根据文献报道，鸦胆子油有中含有三油酸甘油酯约85％，其它类型的结合脂肪酸约5％，非酯化部分(包括油酸、亚油酸、亚麻酸等)10％，其中非酯化部分中油酸占61.55％。三油酸甘油脂体外抑癌实验没有活性，但其水解后的产物为油酸，具有显著的抗癌活性。多用于肺癌、肺癌脑转移、消化道肿瘤以及肝癌的辅助治疗。

鸦胆子油在抗肿瘤时，疗效确切，毒副作用小，与常用的化疗药物相比具有一定的优势。目前临床应用的主要是以鸦胆子油石油醚提取物为原料，采用精致大豆磷脂为乳化剂制成的水包油型鸦胆子油乳剂。但是，多年的生产和临床实践证明，已有的鸦胆子油剂型如静脉乳注射液和口服乳均存在着一定的缺陷：鸦胆子油口服乳生物利用度不高，并且属于热力学不稳定体系，物理稳定性差，其有效成分在放置过程中易氧化分解，产生特异的酸败气味；另外，因鸦胆子油口服乳特有的腥臭味和油腻感，多数患者存在油腻、恶心、厌食、呕吐等消化道不良反应，患者的依从性低。而静脉乳注射液的工艺不稳定，温度、乳化时间和生产设备都对产品质量产生影响，而造成乳粒不均匀，产品储存中容易出现油、水分层、破裂、转相，絮凝和败坏等现象而无法使用；在临床使用上，由于乳剂颗粒较大，需加入生理盐水中稀释后才能静脉滴注，这样使得临床使用不方便，并且经生理盐水稀释后，明显削弱了乳剂的脏器定向分布及淋巴指向性，使肺、肝、淋巴结等组织内药物浓度减少，从而减弱了鸦胆子油的抗癌作用。因此，研制鸦胆子油的新剂型为临床所必需。

发明内容

本发明公开了一种稳定、疗效高、毒副作用低、临床给药方便安全的鸦胆子油的脂质体及其冻干粉制剂及可工业化应用的制备方法。

本发明的鸦胆子油脂质体含有下列组分及重量比：

鸦胆子油    1

磷脂        10～50

胆固醇      0.5～10。

上述三组分优选的重量比是：

鸦胆子油    1

磷脂        10～30

胆固醇      0.5～5。

上述所述的磷脂优选自大豆磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、琥珀酸胆固醇脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺中的一种或一种以上的组合。更优选大豆磷脂和/或卵磷脂。

除了上述组分外，还可加入冻干保护剂，制成冻干粉制剂，既能显著提高药物的储存稳定性又能使鸦胆子油脂质体冻干粉在加入注射用水再分散后，能以任意比例与注射用水稀释给药而不产生沉淀，包封率稳定在85％以上，粒径在100nm以下。本发明所述的鸦胆子油脂质体及其冻干粉制剂可适用于静脉给药，口服给药或其他途经的给药，适合工业化生产。

冻干保护剂优选自单糖、双糖、多糖或右旋糖酐。其中单糖优选甘露醇或葡萄糖；双糖优选乳糖或蔗糖；多糖优选海藻糖。

冻干保护剂的重量优选磷脂的1～4倍

当胆固醇的量固定时，鸦胆子油与磷脂不同的重量配比影响脂质体的包封率和粒径，见表1：

表1药脂比对各项指标的影响