[发明专利]芳基哌嗪衍生物在制备治疗疼痛药物方面的用途

说明书

技术领域

本发明涉及芳基哌嗪衍生物及药学上可接受的盐在制备治疗包括人类在内的哺乳动物急性疼痛、神经疼痛、感受伤害性疼痛药物方面的用途。

背景技术

严重的急慢性疼痛包括炎性疼痛、癌痛、术后疼痛、神经病理性疼痛、各种反复发作的急慢性疼痛等，困扰着数以千万计的患者。疼痛机理复杂，临床上常出现几种机理交织的疼痛现象。目前临床上常用的镇痛药物主要分为三类：1)非甾体消炎镇痛药；2)阿片类镇痛药包括阿片受体激动剂以及阿片受体部分激动剂；3)辅助镇痛药，此类药物的主要适应症往往并非镇痛，但其却对慢性病理性疼痛有独特的治疗效果。非甾体消炎镇痛药包括水杨酸类(其代表药物阿司匹林)，丙酸衍生物类(代表药物布洛芬)等，此类药物的共同特点是对于减轻由于机体损伤、手术、癌症、关节炎等原因引起的急性和慢性疼痛有效，对中到重度疼痛的疗效劣于阿片类药物。此类药物无成瘾、依赖、耐药等优点，缺点是严重胃肠道反应，消化道出血、肾功能障碍等。阿类镇痛药主要包括阿片受体完全激动剂(如吗啡)、阿片受体部分激动(喷他佐辛)，此类药物对除神经病理性疼痛以外的绝大部份疼痛均有很好的镇痛效果，尤其是对其他镇痛药治疗无效的中到重度中枢疼痛具有很好的疗效，主要用于急性疼痛、癌痛等，其缺点是易成瘾、精神低迷、呼吸抑制、恶心、便秘等。辅助疼痛药物主要包括抗癫痫药(如加巴喷丁、普瑞巴林)，三环类抗抑郁药(如阿米替林)，近年来在临床应用中发现治疗癫痫、抑郁等症的药物对使用阿片类镇痛药以及非甾体消炎镇痛药不能很好缓解的神经病理疼痛具有很好的治疗效果，其中的加巴喷丁已成为神经痛的一线治疗药物，也成为神经病理性疼痛研究的标准对照药物。欧洲专利EP1627871公开了具有如下通式化合物，作为中间体用于制备甾体激素硫酸酯酶抑制剂：

其中R3，R4分别代表氢、卤素、氰基、低级烷烃；R6代表氢或羟基的保护基，该专利中未述及上述通式化合物药理活性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是研发有下列式(I)的芳基哌嗪化合物及其药学上可接受的盐类之一在制备治疗包括人类在内的哺乳动物急性疼痛、神经疼痛、感受伤害性疼痛药物方面的用途。

为解决上述述问题，本发明提供如下技术方案。

一种式(I)所述芳基哌嗪化合物及药学上可接受的盐在制备治疗包括人类在内的哺乳动物疼痛药物方面的用途，

其中

Ar选自苯基或取代苯基；

或者含一个或二个杂原子的5-元或6-元环的杂芳基；

或者苯基并连的含一个或二个杂原子的5-元或6-元环的杂芳基；

杂芳基中的杂原子选自硫原子或者氮原子；

含一个杂原子的杂芳基，杂原子选自硫原子或氮原子，含二个杂原子的杂芳基，杂原子是一个硫原子和一个氮原子，或者是两个氮原子；

苯基上，或者含一个或二个杂原子的芳族5-元或6-元环杂芳基上，或者苯基并连的含一个或二个杂原子的芳族5-元或6-元环杂芳基上，有一个取代基或者二个取代基；有二个取代基时，取代基相同或者不相同；

所述取代基选自C₁-C₅烷基，C₁-C₅烷氧基，卤素，卤素取代的C₁-C₅烷基。

优选的式(I)化合物是：

当Ar为含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基时，所述杂芳基选自嘧啶基，吡啶基，噻唑基；

当Ar为苯基并连的含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基时，所述杂芳基选自苯并噻唑基，苯并嘧啶基，苯并吡啶基；

当苯基上、或者含一个或二个杂原子的5-元或6-元环的杂芳基上、或者苯基并连的含一个或二个杂原子的5-元或6-元环杂芳基上有取代基时，取代基为一个或二个；有二个取代基时，取代基相同或者不相同；所述取代基选自C₁-C₃烷基，C₁-C₃烷氧基，卤素，卤素取代的C₁-C₃烷基。

较优选的式(I)化合物是：

Ar选自甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，卤素取代的苯基，卤代甲基取代的苯基，卤代乙基取代的苯基；苯基上有一个取代基或者二个取代基；苯基上有二个取代基时，取代基相同或者不相同。

更优选的式(I)化合物是：