[发明专利]稳定的6－甲氧基－2’,3’－双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，其制备方法以及包含它的药物组合物，属化工制药领域。

背景技术

乙型肝炎(hepatitis B，简称乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝脏病变为主并可引起多种器官损害的传染性疾病。乙肝在已知各型病毒性肝炎中危害最严重，在急性病毒性肝炎中，乙肝占25％左右，在慢性肝炎中，乙肝占80％～90％。乙肝病程迁延，易转为慢性肝炎、肝硬化及肝癌。该病流行地区遍布全世界，目前虽已通过大面积接种乙肝疫苗预防HBV感染，但现有乙肝患者及HBsAg携带者的防治在今后几十年内仍将是一项艰巨的工作。

中国专利CN1493301A，报道了6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷是一种具有抗乙肝病毒活性的核苷类似物，能抗乙肝病毒，防止耐药株产生，预防肝癌，又能抗耐受拉米夫定的病毒突变株。另外，发明人通过试验研究，还发现具有抗HIV病毒(艾滋病病毒)的作用。  6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷具有如下结构式：

6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷在血浆内很快代谢为2’，3’-双脱氧鸟苷(ddG)，是ddG的前药。ddG在细胞内被磷酸化为活性三磷酸盐ddGTP，通过与多聚酶的结合抑制DNA的复制，导致DNA链合成中止。尽管6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷能抑制DNA的复制，但是，DNA多聚酶及逆转录酶的多聚酶活性仍然存在。同时ddGTP与双脱氧三磷酸胞苷(ddCTP)相比，虽然对DNA的复制的链中止都是有效的，但是，试验研究表明ddGTP可选择性与ddCTP竞争抑制DHBV DNA的复制。

中国专利CN1415622A及Robins M.J.(J.Org.Chem.1995，60(24)，7902-7908)等披露了6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法。通过前述文献公开的方法制备得到的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷最后一般都是通过重结晶方法制得符合药品要求纯度的最终产品。现有公开文献所制得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷产品含水量均不高于4％，但是，发明人发现，在各种溶剂以及各种条件(如温度、析晶速度)下重结晶所得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的含水量低于6％时，在一般条件下极易吸潮结块，导致其性状改变，给运输，生产和药物制剂带来极大的不便。

发明内容

本发明要解决的技术问题就是现有的通过重结晶所得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的含水量低于6％时，在一般条件下极易吸潮结块，导致其性状改变，给运输，生产和药物制剂带来极大的不便，提供了一种稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷、其制备方法、包含它药物组合物及其在制备抗乙肝药物和抗HIV药物中的应用。

本发明所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的含水量为6～30％(重量比)的水分，优选为15～25％。

一般来说，当水分低于6％时，6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷在一般条件下易于吸潮，使性状改变，并且不利于药品制剂的研制；当水分高于30％时，产品本身在粉碎过程中容易粘成块状，亦不利于药品研制。

本发明所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法包括以下两种：

其一，是将水分低于6％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷固体通过吸水得到；

其二，是将水分高于30％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷固体在干燥剂存在条件下通过真空干燥得到。

采用第一种方式时，吸水时的环境温度为低于30℃，优选为0～10℃。环境湿度为20～100％，优选为40％～90％。在吸水过程中，对6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷进行含水量的测定，至水分达到6～30％为止，含水量优选为15～25％。

采用第二种方法时，真空干燥时的温度低于60℃，优选为20～35℃。所述干燥剂包括硅胶，无水硫酸钠，无水氯化钙，五氧化二磷等常用干燥剂，优选为无水氯化钙。在干燥过程中，对6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷进行含水量的测定，直至水分达到6～30％，优选为15～25％。

在依据本发明制备稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的方法中，可以使用由任何方法获得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，例如由CN1415622A中所述的制备方法获得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷。