[发明专利]氧肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类氧肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂、其制备方法、含其的药物制剂及其医药用途。

背景技术

真核基因的表达受遗传调控(genetic regulation)和表观遗传调控(epigenetic regulation)双重调控。遗传调控包括基因转录、转录后加工、翻译以及翻译后修饰等环节；表观遗传调控是指转录前基因在染色质水平上的结构调整¹，它是真核基因组一种独特的调控机制。表观遗传调控主要包括DNA甲基化、RNA干涉、组蛋白修饰三方面，可以在不改变DNA编码序列的前提下使基因发生可遗传的沉默(Egger，Liang，Aparicio and Jones，Epigenetics in human diseaseand prospects for epigenetic therapy.Journal 2004，429：p.457-63.)。由组蛋白修饰所引起的染色体局部构象的改变(染色质重塑，chromatin remodeling)，在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用。组蛋白的翻译后修饰，包括对组蛋白尾部的赖氨酸和精氨酸残基的乙酰化，甲基化，磷酸化，以及泛素化等，这些修饰构成了组蛋白密码(histone code)。组蛋白密码作为一种DNA序列之外的基因信息的储存和补充机制，大大扩展了基因编码的信息量。其中，组蛋白的乙酰化修饰较为普遍，也是近年来研究最为深入的组蛋白密码。

组蛋白的乙酰化修饰发生在N-端进化保守的赖氨酸残基的ε-氨基上，在H3和H4上的修饰较H2A和H2B更为普遍，比较重要的乙酰化位点是H3上的Lys⁹和Lys¹⁴，以及H4上的Lys⁵，Lys⁸，Lys¹²，Lys¹⁶。一般认为，基因的转录活性与染色体的局部构象密切相关。组蛋白的乙酰化/去乙酰化可以改变染色体的局部构象，影响DNA与转录调节的非核小体复合物之间的相互作用，进而调控特定基因的表达。在细胞核中，未经乙酰化的赖氨酸残基带正电荷，可以与碱性的DNA磷酸骨架紧密结合，转录因子，转录调节复合物以及RNA聚合酶不能与DNA结合，染色体处于异染色质(heterochromatin)状态，转录沉默；乙酰化后，组蛋白的赖氨酸残基处于中性，染色体的构象更为松散，染色体处于常染色质(euchromatin)状态，转录因子及相关的调节因子可以与DNA的启动子结合(Acharya，Sparreboom，Venitz and Figg，Rationaldevelopment of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents：a review.Journal 2005，68：p.917-32.)。一般说来，在基因转录活跃区，组蛋白的乙酰化程度偏高，而在基因转录非活跃区，组蛋白的乙酰化程度偏低。

组蛋白的乙酰化状态取决于组蛋白乙酰转移酶(histone acetyl transferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)之间的活性竞争。HATs能催化乙酰辅酶A上的乙酰基转移到组蛋白的N-端赖氨酸残基，中和正电荷，使DNA与组蛋白之间的相互作用减弱，染色体呈转录活性的松散结构，有利于转录因子与DNA结合，转录激活。反之，HDACs通过催化组蛋白N-端的去乙酰化，使组蛋白带正电荷，与带负电荷的DNA紧密结合，染色体结构聚集，转录因子不能接近目标DNA，转录抑制。