[发明专利]恩替卡韦的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物的生产方法。

背景技术：

由于病毒传染引起的健康问题影响面迅速扩大，目前已有多个机构对于抗病毒类药物投入了大量的研究。自1995年以来，每年都有2～3个抗病毒新品种上市，是抗病毒药物发展史上进展最迅速的药物，充分说明国际上为研制抗HBV药物已投入了巨大的人力、物力，以期克制这一危害人类健康的元凶。

恩替卡韦(2-氨基-9-[(1S，3R，4S^*)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物entecavir)是一种鸟嘌呤核苷类似物，其分子结构是：

                    恩替卡韦(entecavir)

恩替卡韦最早于1997年在HepG2.2.15细胞中证实较拉米夫定对野生型HBV病毒具有更高的抑制活性，由美国百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)研制开发，2005年3月30由FDA正式宣布获准上市，成为第三个用于治疗乙型肝炎(HBV)的核苷类药物。第18届国际抗病毒研究会议(International Conferenceon Antiviral Research)表明，恩替卡韦要优于最为常用的抗乙肝病毒药物拉米夫定(Lamivudine)。美国FDA在2005年批准它用于慢性乙型肝炎的治疗，并有望很快在欧洲注册。恩替卡韦体外试验表明，恩替卡韦、拉米夫定和泛昔洛韦抑制HBV的半数有效浓度(EC50)分别为0.00375μmol/L、0.116μmol/L≥100mol/L。在3个与抗病毒药物拉米夫定(lamivudi2ne)进行随机、双盲对照、多中心的临床研究中，慢性乙肝患者分别接受恩替卡韦0.5mg、1.0mg(qd)或拉米夫定(该药是目前全球最为常用的口服抗乙肝病毒药物)100mg(qd)治疗48周。结果显示，恩替卡韦治疗组患者的组织学改善率、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)阴转率以及ALT(血清转氨酶)复常率可分别达到72％、69％、78％，均明显优于拉米夫定，显著减缓了因病毒复制而致的慢性乙肝的发展；在组织学、病毒学、生化应答方面，恩替卡韦治疗均明显优于拉米夫定；经过两年的治疗，使用恩替卡韦的病人中81％HBV DNA载量低于300拷贝/mL，拉米夫定组为39％。

恩替卡韦是一个具有生物活性的核苷类似物化合物，从它的结构我们可以看出，它可以由一个手性环戊烷的碳环与嘌呤母核对接而成。在国内外，有关它合成路线的专利及文献较多，但普遍存在原料不易得到、成本高、得率低、反应复杂等缺陷。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种工艺简单、原料易得的恩替卡韦的合成方法。

本发明的技术解决方案是：

1、一种恩替卡韦的合成方法，其特征是：依次包括下列步骤：

(1)将2-氨基-6-氯嘌呤与苄醇在NaH、1，4-二氧六环存在的条件下反应制得Ente-0，反应式：

(2)将Ente-1与Ente-0在LiH和DMF存在下，反应制得Ente-2，反应式：

(3)将Ente-2与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在三乙胺、二氯甲烷存在下反应制得Ente-3，反应式：

(4)将Ente-3与叔丁醇、二氯甲烷在戴斯-马丁试剂存在下反应制得Ente-4，反应式：

(5)将Ente-4与Ente-7试剂在二氯甲烷、饱和碳酸氢钠、氯仿存在下，反应制得Ente-5，反应式：

其中Ente-7试剂是THF与锌、二溴甲烷在TiCl4存在下反应制得，反应式：

(6)将Ente-5与盐酸、甲醇、THF反应制得Ente-6，反应式：

(7)将Ente-6与二氯甲烷、三氯化硼的二氯甲烷溶液反应制得产品恩替卡韦，反应式：

本发明原料易得，工艺简单，生产成本低，操作方便。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式：

1.Ente-0的制备：

将2-氨基-6-氯嘌呤与苄醇在NaH、1，4-二氧六环存在的条件下反应制得Ente-0，反应式：