[发明专利]一种依替巴肽粉针剂

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种依替巴肽粉针剂。

背景技术

依替巴肽(依非巴特)是一种糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，通过与血小板膜上GPIIb/IIIa 受体结合，占据了其上的结合位点，使血小板GPIIb/IIIa受体不能与纤维蛋白原结合，从而 抑制了血小板聚集。临床适用于治疗急性冠脉综合征，包括不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗 塞(即24小时内胸痛持续发作、心电图改变和/或心血管系统酶升高)；也可用于经皮冠脉 介入疗法，包括血管成形术或动脉粥样斑块切除术。1998年7月由Schering-Plough公司以 商品名Intrifiban在美国首次上市，1999年以商品名Intrifiban在欧洲上市。依替巴肽结 构式为：

依替巴肽分子结构式

依替巴肽在临床上以输液形式进行给药，国外上市的规格10ml:20和100ml:200mg， 给药剂量每一成年人每次可达500mg。依非巴特在水中的溶解度较低，在PH值达到7时，容 易从溶液中析出，一般的助溶剂对其溶解度影响不大，并具有一定的粘性和聚集性，因此输 液的浓度最大一般为20mg/ml，这样导致每一个病人使用同样剂量依非巴特注射液的体积将 是很大的，以即使给予100ml:200mg的大剂量瓶，也要2瓶以上，这样，药品在运输与储存 时需要占据较大的空间，同时成本也随之增加。另外，依非巴特在水溶液中稳定性差，在PH 值低于4时，有关物质显著增加。同时，在制剂的过程中，高的温度会降低依替巴肽活性， 而且，高的黏性使药品制剂在冻干时又一定难度。因此需要提供一种高浓度的、高稳定性的 适合工业化生产的依非巴特的注射用制剂。

发明内容

本发明之目的在于提供一种稳定的高浓度的含有依替巴肽和药学上可接受的辅料的依替 巴肽粉针剂及其制备方法。

本发明采用的冷冻干燥技术可保持依替巴肽多肽类活性。冷冻干燥技术是指将药品在低 温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，在低温低压下干燥，有利于提高一些不稳定的药物的 稳定性。

本发明的所述的依替巴肽粉针剂包括药物活性成分依替巴肽、碳水化合物和酸度调节剂。 同时可含有其他药学上可接受的添加剂。

所述的一种稳定的高浓度依替巴肽粉针剂，是以单位剂量的制剂形式存在，它是将配制 好的药物溶液分装到西林瓶中制备，其中西林瓶的规格在2～20ml之间，可以是2ml、5ml、 7ml、10ml、15ml、20ml。根据规格和临床需要进行选择。

这种稳定的高浓度依替巴肽粉针剂，其中依替巴肽在冻干前溶液中浓度因容器及给药途 径的不同有所变化，浓度范围在2mg-70mg/ml，优选为5mg/ml～50mg/ml。

配制这种高浓度得依替巴肽粉针剂由注射溶媒、酸度调节剂、依替巴肽、碳水化合物以 及其他药学上可接受的添加剂经冷冻干燥制得。

所述的注射溶媒为水。

所述的酸度调节剂选自酸或碱如盐酸、硫酸、氢氧化钠，弱酸或弱碱如乳酸、柠檬酸、 磷酸、草酸、酒石酸及其盐如柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等。

这些酸度调节剂均能较好调节依替巴肽药物溶液的pH，使之达到需要的pH，优选的酸度 调节剂为柠檬酸，可配合使用氢氧化钠使pH很容易调到最佳位置。

试验证明药物溶液的pH对依替巴肽的溶解度和稳定性影响较大，当pH达到7时药物的 溶解度会下降，依替巴肽会从溶液中析出；当pH小于4时，经检测其有关物质会显著增大， 溶液的稳定性下降。同时配制时温度对其溶解度的速度和程度有较大的影响。试验证明，本 发明药物溶液pH在4.0～6.0之间其活性成分依替巴肽的溶解度和稳定性均较好，优选的pH 是在4.0～5.0之间。

所述的碳水化合物选自甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或麦芽糖的一种或多 种。

所述的碳水化合物起着非常重要的作用，使药物溶液在冻干过程中顺利成型，利于水分 的逸出；并能够使粉针剂的外观美观：外观饱满、结构疏松；同时冻干制品复溶性好，能够 迅速还原成冻干前状态而方便使用。经大量试验发现，这些碳水化合物的用量与依替巴肽重 量比为1.5～5∶1之间有较好的作用，优选的比例是在3∶1。