[发明专利]一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是治疗白血病药物克罗拉滨(clofarabine)，即6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤的新合成方法。

技术背景

6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤属于一种核苷酸类似物，国外批准用于治疗儿童顽固性或复发性急性淋巴细胞白血病。该药物目前主要有以下两种合成方法：

1)：以1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖(2)和2，6-二氯嘌呤(6)为起始原料。

路线如以下反应方程式所示：

上述整条路线所用试剂都比较廉价，缺点是步骤较长，收率较低，操作较为繁琐，不适合大规模生产。

2)也是以1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖(2)和2-氯腺嘌呤(6)为起始原料。

路线如以下反应方程式所示：

路线二比路线一优越的是其中有两步合并为一步，但所用试剂比较昂贵，操作步骤仍然比较复杂。

发明内容

本发明所解决的问题是提供一种6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤(1)合成的新方法，合成路线如下：

具体制备步骤如下：

A.化合物(2)加入有机溶剂中，在氢溴酸催化下反应，正庚烷/二氯甲烷结晶得到化合物(3)；

B.化合物(3)溶入有机溶剂中，DAST试剂氟化得到化合物(4)；

C.化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5)；

D.化合物(6)和氨气反应得化合物(7)；

E.化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性的反应合成化合物(8)；

F.化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)。

上述反应步骤中，较为优选的条件是：

A.反应温度在-10～40℃，反应0～24小时；

B.反应温度在-20～80℃，反应2～72小时；

C.反应温度在-10～80℃，反应2～24小时；

D.反应温度在10～150℃，反应2～24小时；

E.反应温度在10～100℃，反应2～72小时；

F.反应温度在-20～100℃，反应1～72小时。

更为优选的条件是：

A.反应温度在-5～10℃，反应6～18小时；

B.反应温度在30～40℃，反应2～24小时；

C.反应温度在-4～25℃，反应4～10小时；

D.反应温度在10～100℃，反应2～12小时；

E.反应温度在20～80℃，反应2～24小时；

F.反应温度在10～80℃，反应1～8小时。

最为优选的条件是：

A步骤中有机溶剂为二氯甲烷；

B步骤中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两种；

C步骤中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两种；

D步骤中反应溶剂为甲酰胺；

E步骤中反应溶剂为碱，碱具体可以为：叔丁醇钾，氢化钙，有机溶剂是三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈；

F步骤中反应溶剂为甲醇。

本发明采用的合成路线路线简捷，条件温和，容易操作，成本低、得率高、易于放大，适应工业化生产。

具体实施方式

实施例1

化合物(3)的制备：1，3，5-三-氧-苯甲酰基核糖(3)的合成

在1L反应瓶中加入500mL二氯甲烷和9.7mL甲醇，冰水浴冷却至0～5℃，搅拌下小心加入17.8mL乙酰溴，在0℃搅拌反应10分钟，加入100.9克(1)，保持温度在0℃～5℃反应约2小时，反应完后加入200mL水，室温下搅拌1小时，分出有机层，水层以二氯甲烷(2×200mL)提取，合并有机层，以硫酸镁干燥约半小时，过滤，浓缩至约300mL，冰水浴冷却至0℃，搅拌下加入600mL正庚烷，析出白色固体，在0℃继续搅拌2小时，过滤，晶体以3×50mL正庚烷/二氯甲烷(2/1)洗涤，立即将晶体转入烧杯，放入真空干燥器抽干。得白色粉末(2)42g，收率45％。

实施例2

化合物(4)的制备：2-脱氧-2-氟-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖(4)的合成