[发明专利]仿生型壳聚糖衍生物、其制法及含其的类脂质体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化学及药用辅料领域。具体涉及一类仿生型壳聚糖衍生物，尤其是能形成类脂质体的壳聚糖衍生物及其制备方法，还涉及其作为不同类型药物载体的作用及其含其的药物组合物。

背景技术

脂质体在临床疾病治疗上获得了成功应用，它不仅是药物的载体，同时在延长药物体内循环时间、改善药物靶向性、实现细胞膜融合、提高疗效、减少毒副作用等方面都发挥着重要的作用。但是，由天然磷脂制备的脂质体在贮放中易呈现物理的或化学的不稳定性，产生聚集、氧化、药物泄漏等现象，其主要原因是磷脂中的主要成分磷脂酰胆碱结构上的酯键和不饱和酰基易发生水解反应或氧化反应。

在解决脂质体不稳定性方案中，聚合膜脂质体(polymerized liposome)的应用是一种新的研究动向。文献报道以结构中含有双键或二硫环的磷脂酰胆碱制成脂质体后，经γ射线辐射，引发不饱和磷脂发生聚合或进行开环聚合反应，获得了稳定的聚合膜脂质体(M Jung，I Ouden，AMontoya-Goni，DHW Hubert，P M Frederik，AM van Herk，AL German.Polymerization in polymerizable vesiclebilayer membranes.Langmuir.2000，16，4185-4195.K Aakama，K Awai，Y Yano.In vitro and in vivo stabilityof polymerized mixed liposomes composed of 2，4-octadecadienoyl groups of phospholipids.Polym Adv Technol.2001，11：280-287.)。但是这种方法易使包埋在脂质体中的药物在聚合时受到损害，聚合反应条件比较苛刻。

仿生型磷脂聚合物(phospholipid polymers)及磷脂类似物的聚合物(phospholipid analogouspolymers)由于其在生物膜构建方面的应用，从上世纪70年代开始受到广泛的关注。迄今已合成和研究了聚氨基酸磷脂、聚氨酯磷脂、聚有机硅氧烷磷脂、聚乙烯基类磷脂等几大类可形成双分子层结构的磷脂聚合物材料(T.Nakaya，J.L.Yu.Phospholipid polymers.Prog.Polym.Sci.1999，24：143-181.)。

发明内容

本发明公开了一类新的仿生型壳聚糖衍生物I，以壳聚糖为骨架，在其2-NH₂接枝磷脂酰胆碱类似物-2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(2-methacryloyl-oxyethyl phosphorylcholine，MPC)的衍生物，形成一种新型的磷脂聚合物，并利用其构建脂质体。其内部兼有亲水相和疏水相，可以满足不同类型药物的载药要求，并具有立体稳定脂质体的特点。

R₁＝H或CH₂COOH

粘均分子量2k-30万，R取代度为10-80％；脱乙酰度55-92％；n＝2-12。

通式I壳聚糖衍生物的R取代度优选15-77％，脱乙酰度优选50-92％。

n优选2、5、8、10或12。

本发明的壳聚糖衍生物的合成路线为：

本发明的壳聚糖衍生物为白色至黄色粉末，分子量2千至3万的壳聚糖衍生物易溶于水，分子量3万以上的壳聚糖衍生物溶于0.1％冰醋酸溶液。溶液中均可以形成脂质体，其粒径在200-400nm之间。

本发明用可生物降解的天然来源的壳聚糖作为原料，进行化学结构修饰，使其形成同时具有亲水区段和输水区段的磷脂聚合物，在水中自发形成脂质体。适合用于药物、与药物组配或作为药物载体，尤其是可以用作静脉注射药物的优良载体。例如对于多西紫杉醇，其在脂质体中最大浓度为1.8mg/ml，是其水中溶解度的250倍。