[发明专利]S－泮托拉唑钠

说明书

技术领域

本发明S-泮托拉唑钠涉及的是一种无定形S-泮托拉唑钠及其制备方法、应用。

背景技术

取代的2-(2-吡啶甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物是公知的胃质子泵抑制剂，这些苯并咪唑衍生物包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑等。它们具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗溃疡剂。

泮托拉唑钠(pantoprazole sodium)化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠，结构式为

泮托拉唑是亚砜和手性化合物，其中硫原子是形成立体的中心。因此，泮托拉唑是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物，其盐亦具有相应的构型。美国专利US5888535中描述S-泮托拉唑钠具有比外消旋体泮托拉唑钠和R型异构体更强的抑制胃酸分泌的作用。S-泮托拉唑钠可以像埃索奥美拉唑(esomeprazole)一样作为质子泵抑制剂研究用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如用于消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病的治疗。

泮托拉唑单一对映体的制备方法在WO92/08716、CN1070489、CN1717402等专利中有所描述，其中CN1070489采用的是手性氧化的方法。

中国专利CN1369491公开了S-泮托拉唑钠、钾、镁、钙、锌盐的制备方法，其中公开的制备的S-泮托拉唑钠为S-泮托拉唑钠一水合物。

中国专利CN1822835公开了S-泮托拉唑羟基镁一水合物、S-泮托拉唑羟基二镁五水合物、S-泮托拉唑羟基钙一水合物、S-泮托拉唑羟基锌一水合物等一系列碱性盐化合物。

国际专利申请WO2005/070426、WO2005/074929、US2006/0216346等公开了S-泮托拉唑钠盐及其镁盐的制备方法，专利中所说的水合S-泮托拉唑钠都是晶体形式。

中国专利CN1312150公开了S-泮托拉唑镁二水合物和S-泮托拉唑钠水合物的合成，其制备的水合S-泮托拉唑钠结晶含水量在2％～12％之间。专利中公开其水合S-泮托拉唑钠结晶并不是一个稳定的形式，其在70℃下存放一周颜色变为褐色，并形成大量的分解产物。

发明内容

本发明的目的是针对上述不足之处，提供一种S-泮托拉唑钠及其制备方法，S-泮托拉唑钠是一种新的固体形式，所述的固体形式是无定形。S-泮托拉唑钠无定形形态与S-泮托拉唑钠结晶形态比较是显示出有利的性质，稳定性研究发现S-泮托拉唑钠无定形形态较结晶形态稳定，尤其是有关物质较结晶形态小得多。S-泮托拉唑钠无定形形态在放置过程中异构体也基本不变化，未发生外消旋化现象。S-泮托拉唑钠无定形形态析晶分离的颗粒均匀，不易结块和吸湿。

S-泮托拉唑钠是采取以下方案实现的：

S-泮托拉唑钠，其特征在于化学通用名为(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠的固体形式，所述的固体形式为无定形，其所含水分为0.1％～1.9％。

通过对S-泮托拉唑钠制备和精制方法的研究，出乎意料的发现S-泮托拉唑钠除了可以以一水合物和倍半水合物(1.5H₂O)的结晶形态存在外，还存在无定形固体形态，其所含水分为0.1％～1.9％。下述说明中S-泮托拉唑钠一水合物和倍半水合物(1.5H₂O)统称为S-泮托拉唑钠结晶形态，S-泮托拉唑钠无定形形态(其所含水分为0.1％～1.9％)统称为S-泮托拉唑钠无定形形态。

一种S-泮托拉唑钠的制备方法包括如下步骤：

(a)将S-泮托拉唑与四氢呋喃混合搅拌，加入氢化钠反应，加入的氢化钠与S-泮托拉唑摩尔比为1∶1，加入的四氢呋喃体积为S-泮托拉唑重量的2～50倍；

(b)在上步反应液中加入乙醚析出S-泮托拉唑钠，加入乙醚的量为四氢呋喃体积的1～10倍；

(c)将上步所得S-泮托拉唑钠的析晶液过滤，真空干燥得无定形的S-泮托拉唑钠，干燥温度为20～50℃。

上述一种S-泮托拉唑钠的制备方法中加入四氢呋喃的体积优选为S-泮托拉唑重量的5～20倍，加入乙醚的量优选为四氢呋喃体积的2～5倍，干燥的温度优选为30～45℃。