[发明专利]一种复方马来酸罗格列酮二甲双胍控释微球及其制造方法、用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗高血糖症药物，具体地说是盐酸二甲双胍与马来酸罗格列酮组合物控释微球及其制备方法、用途。

技术背景

盐酸二甲双胍作为治疗糖尿病的常用药物之一，主要用于II型糖尿病人控制血糖水平。二甲双胍可减少肝糖产生和糖在肠道的吸收，增加外周对糖的吸收和利用。

盐酸二甲双胍体内半衰期较短，为维持有效血药浓度，需要多次大剂量口服药物，如口服普通片为250mg/片，通常每天2～3次，每次1～2片。由于每日多次大剂量口服普通片，体内的血药浓度波动的较大，使病人陷入高不良反应发生率的危险之中。而且，二甲双胍治疗病人的胰岛素分泌不变，但长时间进食，胰岛素血浆响应水平逐渐减低，使用剂量也逐渐增加，使药物对个体的有效使用寿命缩短。

罗格列酮为胰岛素增敏剂，作用于PPAR-γ受体(过氧化物酶体增生激活受体-γ)。临床上罗格列酮用于改善胰岛素的敏感性而减轻胰岛的分泌负担，但单独使用不影响高血糖，一般需与磺酰脲、盐酸二甲双胍或胰岛素合用来降低高血糖。

盐酸二甲双胍与罗格列酮具有药理上的协同作用。使用复方药物可使药物的治疗剂量减少，不良反应下降，药物作用时间、耐受性均有改善。应用复方罗格列酮二甲双胍，还可以减小单用罗格列酮有带来低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低的副作用。可见采用盐酸二甲双胍与罗格列酮复方比用单方有较大的优势。但目前普通复方制剂还是不能完全解决一日内因多次服用盐酸二甲双胍血药浓度波动过大导致的不良反应的问题。

现有盐酸二甲双胍缓释片商品在一定程度上减小了血药浓度的波动，延长了给药间隔，改善了药物的顺应性，但仅仅单独使用的盐酸二甲双胍缓释片，仍然不能解决胰岛素血浆响应水平减低导致需要增加药物剂量才能有效维持平稳血糖浓度的缺陷。为此有必要开发盐酸二甲双胍的复方缓释制剂，或进一步开发有利于血药浓度更加平稳的恒速释药的复方控释制剂。

对本领域的专业人员而言，复方缓控释制剂与现有单方缓释制剂相比，口服同等的药效剂量情况下，由于药物的协同作用，药效作用更加明显，对血糖水平更加敏感，还可以减少病人单方分别服药导致的漏服、或服用剂量不当的缺陷。与普通复方制剂相比，复方控缓释制剂能有效维持药效的作用时间更长，血糖波动幅度更加小，因而有更好的临床应用优势。

对本领域的专业人员而言，控释制剂是比缓释制剂更加优越的药物输送技术，在技术上更加困难，因而目前上市品种中缓释制剂品种数目远大于控释制剂的品种。两者的区别，可以参见中国药典2005版对控释制剂与缓释制剂进行的分别定义。一般而言，控释制剂释药速度更加接近恒速或零级释药，而缓释制剂可用一级释药方程或Higuchi方程拟合释药曲线。控释制剂相对于缓释制剂对血药浓度控制更加平稳，使血药浓度波动导致的药物不良反应更低。

目前，盐酸二甲双胍控释制剂由于技术障碍一直难以开发出来。主要有以下一些技术原因，盐酸二甲双胍的极易溶于水的理化性质，剂量为500毫克剂量过大等障碍，难以使用常规的控缓释技术如骨架片、凝胶骨架片、膜控小丸、渗透泵等技术克服处方工艺难题而制成适用的控释制剂。

为突破上述技术障碍，发明者经过大量研究，发现如果将盐酸二甲双胍制成溶蚀型骨架小球，在较大直径时，药物的释放呈一般常见的缓释特征。但是随着直径的减小，特别是180微米至350微米时，药物释放曲线呈良好的恒速释药特性，即控释制剂曲线特征，比现有缓释片的药物释放的曲线的缓释特征有明显不同。但是直径更小时，药物释放太快，药物载量下降，不适合于本品的临床使用要求，而且很难制成外观较好的球形体，流动性能较差，容易粘结。

发明目的

本发明目的是提供一种复方马来酸罗格列酮盐酸二甲双胍控释微球及其制备方法，以及由该控释微球制成可以口服的制剂。

发明内容

实施本发明的目的所采用的技术方案是：

本发明的技术解决方案是这样的，复方马来酸罗格列酮二甲双胍控释微球，有一个含有二甲双胍的控释微球芯、控释微球芯外表面有一层含有马来酸罗格列酮的外包衣：

A、控释微球芯含二甲双胍56％至63％，余量为赋形剂；

B、控释微球芯含外包衣马来酸罗格列酮0.21％至0.29％，余量稀释剂；

C、控释微球直径在80目筛至50目筛之间。

以上所述赋形剂是巴西棕榈蜡，虫胶，十六十八烷酸，硬脂酸，硬脂酸钙聚乙二醇，甘露醇中的不少于二种成分组合。

本发明所述稀释剂是羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、癸二酸二丁酯、微粉硅胶中的不少于二种成分的组合。