[发明专利]药物中间体(S)－4－(4－氨基苄基)－2－噁唑烷酮的合成新方法

说明书

技术领域

本发明涉及佐米曲坦药物中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法。

背景技术

佐米曲坦是目前市场上治疗偏头痛的主要药物之一，目前所有报道合成佐米曲坦的合成路线都经过中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，其结构式如下：

最初Wellcome公司的专利WO 91/18897合成该化合物始于4-硝基-L-苯丙氨酸(由L-苯丙氨酸合成新)，转化到甲酯，接着用NaBH₄还原得到氨基醇。用光气处理氨基醇生成唑烷酮，然后硝基氢化即得到此中间体。具体路线如下：

该路线如果从L-苯丙氨酸算需要5步反应才能制得中间体，而且使用了剧毒的光气，对现实生产增加了危险，总收率也偏低(16％)。后来，Astrazeneca公司的专利WO 97/06162报道了数公斤规模的“一锅煮”合成中间体的方法。该法以4-硝基-L-苯丙胺酸甲酯盐酸盐(L-苯丙胺酸经硝化、酯化制得)为原料，经氯甲酸正丁酯处理、催化加氢(还原硝基)、NaBH₄还原甲酯成醇、环化得到(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，中间产物无需分离直接应用于下一步。此工艺简化了操作，也没有使用光气等有毒试剂，而文中没有具体给出收率，只说收率颇高。专利WO 2004/014901指出该法由于采用“一锅”法，致使中间体用于合成佐米曲坦是产物纯度差。此后一些合成工作者对原有路线作了一定的改进，但是效果并不明显。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种生产成本低、产物收率高，环保的药物中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法。

本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的：一种(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次经过以下步骤：

(1)合成新L-苯丙氨基醇；

(2)合成新(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮；

(3)合成新(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮；

(4)合成新(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；

所述的每一步骤须经过最后分离过程得结晶产物，再以该结晶产物作为下一步骤的原料。

步骤(1)的过程为：A、在冷却温度为0±3℃下，向L-苯丙氨酸、THF和硼氢化钠的溶液中，滴加浓硫酸，水浴搅拌24±4小时；B、加氢氧化钠溶液，并于90～100℃反应5±0.5小时，同时蒸出THF；C、降温至50±5℃，分出有机相，水相以乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，干燥，浓缩至干，加入乙酸乙酯与石油醚混合液重结晶即得L-苯丙氨基醇。在过程A后还包括滴加水，分解过量硼氢化钠的过程。所述的乙酸乙酯与石油醚体积比是1∶1～2。

步骤(2)的过程为：A、在L-苯丙氨基醇物质中加入甲醇、甲醇钠，50℃±5℃加热搅拌至清，冷却至室温，加氯甲酸乙酯在甲醇中的溶液，搅拌30±5min；B、升温至85±5℃保温，减压蒸出甲醇至较多固体析出，加入水，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，食盐水洗，干燥，过滤；C、减压浓缩至干，加入乙酸乙酯与石油醚混合液重结晶即得4-苄基-2-噁唑烷酮。在过程B中，所述的保温时间为1.5±0.5小时。所述的乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶1～2。

步骤(3)的过程为：A、在(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮物质中加入二氯甲烷，室温搅拌，滴加95％的发烟硝酸，室温反应2±0.5小时；B、依次以水、饱和碳酸氢钠溶液水洗、干燥、旋干后，加入乙酸乙酯和石油醚的混合液结晶得到(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮。所述的乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶0.3～1。

步骤(4)的过程为：A、在(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮物质中加入甲醇和5％钯碳，氢化至不再吸氢；B、过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩滤液即得(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。

上述整个反应过程，可以简单表达为：

本发明从L-苯丙胺酸算起只需四步反应，操作方便，简化了生产路线，而且避免了使用像光气那样的剧毒试剂，相比原来的路线，收率高。由于每步反应产物均经过分离再应用于下一步反应，因此避免了“一锅”法产物纯度较差的问题，不会对随后合成佐米曲坦造成不利影响。

具体实施方式