[发明专利]二芳基脲类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体地涉及一类二芳基脲类化合物及其应用。

发明背景

肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手，其发病率仅次于心血管类疾病。并且随着环 境污染或其它因素的影响，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势。根据世界卫生组织2003年公 布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死 亡人数的12％～25％。预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万。近年来，虽有一些 新型的酪氨酸蛋白抑制剂等靶向新药开发上市，但仍远远无法满足日益增长的临床癌症病人 的需要。抗肿瘤药物研发也仍是目前药物研发界的重要研究方向。

近来研究表明，一些具有不同结构特征的二芳基脲类化合物可以通过抑制蛋白激酶活性 而达到抑制肿瘤细胞的生长。已证明这些二芳基脲类化合物可作为药物组合物中的活性成分 用于治疗癌症等过度增殖性疾病。Sorafinib等二芳基脲类Raf抑制剂已获美国FDA批准用于 临床治疗。相关文献参见：Wang，G.T.等J.Med.Chem.；2005；48(9)；3118-3121；Tao，Z.-F.等J. Med.Chem.；2007；50；1514-1527；Dai，Y.等J.Med.Chem.；2007；50(7)；1584-1597；Regan，J. 等J.Med.Chem.；(Article)；2002；45(14)；2994-3008；Dai，Y.等J.Med.Chem.；2005；48(19)； 6066-6083；Tao，Zhi-Fu等Bioorg.Med.Chem.Letts(2007)，17(23)，6593-6601；Riedl，Bernd等 US 7235576(Chemical Abstract 147：118041)；Dai，Y.等J.Med.Chem.(2007)，50(7)，1584-1597； Bold，Guido等PCT Int.Appl.WO 2005051366；Wilhelm，Scott等PCT Int.Appl.(2004)，WO 2004113274；Miller，Scott等U.S.Pat.Appl.Publ.(2004)，US 458,015，abandoned； Busch-Petersen，Jakob等PCT Int.Appl.(2004)，WO 2004039775；Houghton，Peter J等 Investigational New Drugs(1996)，14(3)，271-280；Howbert，J.Jeffry等J.Med.Chem.(1990)， 33(9)，2393-407；Gable Karissa L等Molecular cancer therapeutics(2006)，5(4)，1079-86.； Hasegawa，Masaichi等J.Med.Chem.(2007)，50(18)，4453-4470；Riedl，Bernd等(2007)，US 7235576；Wilhelm，Scott.PCT Int.Appl.(2007)，WO 2007053574；Cusack，Kevin等PCT Int. Appl.(2005)，WO 2005110410；Hoelzemann，Guente等PCT Int.Appl.(2005)，WO 2005019192； Thaimattam，Ram等Bioorganic & Medicinal Chemistry(2004)，12(24)，6415-6425；Dumas， Jacques等PCT Int.Appl.(2004)，WO 2004078748；Khire，Uday R.；等Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2004)，14(3)，783-786；Floersheimer，Andreas等PCT Int.Appl.(2003)，WO 2003099771；Riedl，Bernd等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)，US 2003207872；Riedl，Bernd；等U.S. Pat.Appl.Publ.(2003)，US 2003181442；Riedl，Bernd；等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)，US 2003144278；Dumas，Jacques；等U.S.Pat.Appl.Publ.(2002)，US 2002165394；Dumas，Jacques 等PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002062763；Cheung，Mui等PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002044156；Riedl，Bernd；等PCT Int.Appl.(2000)，WO 2000042012；Riedl，Bernd等 PCT Int.Appl.(2000)，WO 2000041698；Miller，Scott；等PCT Int.Appl.(1999)，WO 9932436； Springer，Caroline Joy等PCT Int.Appl.(2006)，WO 2006067466；Wada，Kunio等PCT Int. Appl.(2008)，WO 2008044688；Chi，Liguo等PCT Int.Appl.(2008)，WO 2008023235；Aquila， Brian；Lyne等PCT Int.Appl.(2007)，WO 2007119055；Alfred等PCT Int.Appl.(2007)，WO 2007115670；Hasegawa，Masaichi等J.Med.Chem.(2007)，50(18)，4453-4470；Riedl，Bernd等 (2007)，US 7235576；Chen，Ping等PCT Int.Appl.(2007)，WO 2007061882；Miyazaki，Yasushi 等Bioorg.Med.Chem.Letts(2007)，17(6)，1773-1778；Ozawa，Sawako等PCT Int.Appl. (2007)，WO 2007018137；Scott，William J.等Aust.Pat.Appl.(2006)，AU 2006201959；Stieber， Frank等PCT Int.Appl.(2006)，WO 2006040056；Vinod F.等PCT Int.Appl.(2006)，WO 2006039718；Hoelzemann，Guenter等PCT Int.Appl.(2005)，WO 2005019192；Curtin，Michael L. 等U.S.Pat.Appl.Publ.(2005)，US 2005026976；Wilhelm，Scott；等PCT Int.Appl.(2004)，WO 2004113274；Curtin，Michael L.等U.S.Pat.Appl.Publ.(2005)，US 2005026976；Wilhelm，Scott 等PCT Int.Appl.(2004)，WO 2004113274；Curtin，Michael L等PCT Int.Appl.(2004)，WO 2004108672；Michaelides，Michael R等U.S.Pat.Appl.Publ.(2004)，US 2004014756；Khire， Uday R等Bioorg.Med.Chem.Letts(2004)，14(3)，783-786；Michaelides，Michael R.等U.S.Pat. Appl.Publ.(2003)，US 2003225273；Riedl，Bernd；等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)，US 2003207872；Michaelides，Michael R.等PCT Int.Appl.(2003)，WO 2003080625；Riedl，Bernd 等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)，US 2003181442；Hirst，Gavin C.等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)， US 2003153752；Riedl，Bernd等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)，US 2003144278；Adams，Jerry Leroy等PCT Int.Appl.(2003)，WO 2003022852；Dumas，Jacques等U.S.Pat.Appl.Publ. (2002)，US 2002165394；Dumas，Jacques等PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002062763；Cheung，Mui 等PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002044156；Dumas，Jacques等U.S.Pat.Appl.Publ.(2002)，US 2002065296；Hirst，Gavin C.等PCT Int.Appl.(2001)，WO 2001072751；Bender，Steven Lee等 PCT Int.Appl.(2001)，WO 2001053274；Riedl，Bernd等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)，US 2003144278；Riedl，Bernd等PCT Int.Appl.(2000)WO 2000042012；Riedl，Bernd等PCT Int.Appl. (2000)，WO 2000041698；Miller，Scott等PCT Int.Appl.(1999)WO 9932463。