[发明专利]一种CXCR4拮抗剂重组蛋白SDF－1βP2G及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域，特别涉及一种能拮抗趋化因子受体CXCR4、促进缺血后血流恢复和血管再生的重组蛋白SDF-1βP2G的制备和应用。

背景技术

促进血管发生和新血管生成是挽救严重缺血组织或器官功能衰竭的有效治疗策略(Urbich and Dimmeler，Circ Res，2004，95：343-353)。利用促血管生成因子如VEGF(Schratzberger et al.，Nat Med，2000，6：405-413)，FGF-2(Cao et al.，Nat Med，2003，9：604-613；Khurana and Simons，Trends Cardiovasc Med，2003，13：116-122)和SDF-1(Jin et al.，Nat Med，2006，12：557-567)治疗下肢严重缺血患者获得了短期疗效，但其长期疗效仍未得到临床证实(Jin et al.，Nat Med，2006，12：557-567)。组织损伤常伴随着血管再生微环境的破坏，使得损伤部位周围或外源性的成血管祖细胞(Progenitor cells)难以顺利进入损伤部位促进血管发生和新血管形成。越来越多的证据表明，骨髓中的成血管祖细胞能被动员并趋化至缺血部位启动血管新生过程，从而及时快速的促进血管发生和新血管形成(Rafii and Lyden，Nat Med，2003，9：702-712)。

自体骨髓来源的细胞能够迁移至缺血部位并分化成内皮细胞、促进新血管形成，通过动员以增加外周血中可直接迁移至缺血部位的成血管细胞的数量是一种很有前景的治疗策略(Broxmeyer，Curr Opin Hematol，2008，15：49-58；Petit et al.，Trends Immunol，2007，28：299-307；Shireman，J Vasc Surg，2007，45 Suppl A：48-56)。近年，SDF-1(Stromal cell derived factor-1)的成血管细胞动员和血管生成效应受到广泛的关注(Broxmeyer，Curr Opin Hematol，2008，15：49-58；Petit et al.，Trends Immunol，2007，28：299-307)。全身或局部注射SDF-1均能动员EPCs、趋化EPCs至缺血部位，显著促进血流恢复和血管生成(Carr et al.，Cardiovasc Res，2006，69：925-935；Hiasa et al.，Circulation，2004，109：2454-2461；Tan et al.，Cardiovasc Res，2007，73：823-832)。然而，由于SDF-1/CXCR4轴具有复杂、重要的生理功能，很难直接在临床上利用SDF-1动员成血管细胞促进缺血性血管再生，比如SDF-1不但能动员和趋化正常的干细胞，而且也能趋化CXCR4+的肿瘤细胞和肿瘤干细胞，促进肿瘤血管的形成和肿瘤转移(Kryczeket al.，Am J Physiol Cell Physiol，2007，292：987-995；Wang et al.，Cancer Metastasis Rev，2006，25：573-587)。最近研究发现，利用特异性拮抗剂拮抗CXCR4能有效动员造血干细胞从骨髓进入外周血而不会激活CXCR4介导的下游信号通路(Broxmeyer et al.，J Exp Med，2005，201：1307-1318；Liles et al.，Blood，2003，102：2728-2730)，这为利用CXCR4特异性拮抗剂动员成血管细胞治疗局部缺血等外周血管疾病成为可能。