[发明专利]5-羟甲基噻唑的生产工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-羟甲基噻唑的生产工艺。

背景技术

获得性免疫缺陷综合症(又称艾滋病，AIDS)已经成为威胁人类健康的重大疾病，且发病人数呈逐年上升的趋势。目前AIDS患者总数达4200多万人，若不能有效的预防控制，预计20年后HIV感染者将达2亿人，因此，抗艾滋病药物的研发是世界药物研究领域的热点。利托那韦(Ritonavir)被誉为21世纪的HIV蛋白酶抑制剂，它可以干扰病毒的生命周期，对HIV-1属的病毒有很强的抵抗作用，是第二代治疗AIDS的首选药物。5-羟甲基噻唑是合成利托那韦的重要中间体，因此，寻找一条低成本、操作条件温和的工业化生产工艺，有利于降低5-羟甲基噻唑和治疗AIDS药物的价格，对造福于AIDS病人有着十分重大的意义。利托那韦的分子式如下：

根据所用原料不同，已报道的5-羟甲基噻唑合成工艺可以分为：

①以1，1，3，3-四甲氧基丙烷为原料经过溴代合成2-溴-1，3-丙二醛，再与硫代甲酰胺关环合成2-氨基-5-噻唑甲醛，再经过还原合成2-氨基-5-羟甲基噻唑，最后经过重氮化脱氨基得到5-羟甲基噻唑。反应式如下：

②以丙烯醛为原料与双氧水溶液反应生成环氧丙醛，直接和硫脲反应生成2-氨基-5-羟甲基噻唑，经重氮化脱氨基反应合成5-羟甲基噻唑。反应式如下：

③以氯代乙酸乙酯和甲酸乙酯合成2-氯代丙醛酸乙酯，再与硫代甲酰胺关环合成5-噻唑甲酸乙酯，最后用四氢锂铝还原得到5-羟甲基噻唑；以2-氯代丙醛酸乙酯与硫脲关环合成2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯，经过Isoamyinitrite反应脱氨基得到5-噻唑甲酸乙酯，最后用四氢锂铝还原得到5-羟甲基噻唑。反应式如下：

④以，4-噻唑二酮为原料经过溴代合成2，4-二溴-5-噻唑甲醛，再还原合成2，4-二溴-5-羟甲基噻唑，最后经过催化氢化脱溴得到5-羟甲基噻唑。反应式如下：

⑤2-氯-5-氯甲基噻唑在相转移催化剂作用下，与羧酸盐反应，得到相应的酯，再进行酯水解，催化氢化脱氯得到5-羟甲基噻唑。2-氯-5-氯甲基噻唑与水在高温下直接反应合成2-氯-5-羟甲基噻唑再经过催化氢化脱氯得到5-羟甲基噻唑。反应式如下：

发明内容

本发明需解决的技术问题是：针对现有技术的不足之处，开发出一种容易实现工业化生产的5-羟甲基噻唑合成工艺方法。

本发明采用的技术方案：以2-氯-5-氯甲基噻唑为原料，以乙醇为溶剂，在碱的作用下水解合成2-氯-5-羟甲基噻唑，2-氯-5-羟甲基噻唑再以醚作为溶剂，通过镁粉/醇还原脱氯合成5-羟甲基噻唑；其反应式如下：

具体步骤如下：

第一步：在乙醇中，溶解碱，加热到70℃-90℃，滴加2-氯-5-氯甲基噻唑溶解在乙醇溶液中的溶液，反应1h-3h，处理后得到2-氯-5-羟甲基噻唑；

第二步：在醚中，加入2-氯-5-羟甲基噻唑及镁粉，加热到回流，滴加醇，反应1h-2h，处理后得到5-羟甲基噻唑。

上述乙醇的浓度范围为50％-95％，2-氯-5-氯甲基噻唑与碱的摩尔比范围为1∶2到1∶8之间；2-氯-5-羟甲基噻唑与镁的摩尔比范围为1∶1到1∶4之间。

上述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或者碳酸钠；醚为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、异丙醚或者叔丁基甲醚；醇为甲醇、乙醇、丙醇或者异丙醇。

本发明的有益效果：通过本生产工艺生产的5-羟甲基噻唑具有成本低、操作条件温和、醚和醇不需要作无水处理并可以回收套用、水解反应和还原反应都容易控制、易于进行工业化生产的特点。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明2-氯-5-羟甲基噻唑及5-羟甲基噻唑的生产工艺。

实施例1

2-氯-5-羟甲基噻唑的合成

在四口烧瓶中，加入14g氢氧化钾和50mL 70％乙醇，搅拌下加热到80℃。当氢氧化钾全部溶解后，滴加20mL 95％乙醇溶解8.4g 2-氯-5-氯甲基噻唑的溶液(20min内加完)。反应1.5h后，冷却，过滤，回收乙醇。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，50mL水洗，3g无水硫酸镁干燥，回收乙酸乙酯。2000Pa减压蒸馏，收集65℃-70℃馏分，得到淡黄色油状物约6.83g，收率为91.37％。

实施例2

2-氯-5-羟甲基噻唑的合成