[发明专利]1-三苯甲基-5-(1，1｀-联苯基-2基)-1H-四唑类化合物脱去三苯甲基的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成，具体涉及一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2基)-1H-四唑 类化合物(I)脱去三苯甲基的方法。

背景技术

1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2基)-1H-四唑类化合物(I)具有下列结构式：

化合物I中R可以是：

其中R¹，R²，R³可以是H，卤素，含1～5个碳原子的直链烷基或带有取代基的烷 基，含1～5个碳原子的羟烷基，含1～5个碳原子的烷氧基，含1～5个碳原子的 烷氧甲基或苯基。R²，R³还可以是五元、六元、七元饱和环或不饱和环，芳香环 或带有取代基的芳香环。化合物II中R与化合物I中R一致。

化合物II，例如坎地沙坦酯、氯沙坦钾、厄贝沙坦、缬沙坦、奥美沙坦酯等， 都属于非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。在化合物II合成过程中常用三苯甲基对 四唑上N原子进行保护，制备化合物I，最后再脱去三苯甲基。现有的脱除三苯 甲基的方法中，存在着反应温度较高、反应时间长、反应条件苛刻等问题。

US5196444中，三苯甲基坎地沙坦酯(V)在甲醇、盐酸溶液中室温下反应1小 时脱去三苯甲基，得到坎地沙坦酯(VI)。该过程反应收率低且产物需要经色谱分 离。

US5763619，三苯甲基坎地沙坦酯(V)在无水氯化氢甲醇溶液中5℃下反应 3.5小时脱去三苯甲基，得到坎地沙坦酯(VI)。该方法反应收率有所提高，但是该 反应过程杂质没有减少，后处理复杂。

WO2005051928保护了1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物(I) 在无水条件下用有机酸脱三苯甲基的方法，通常在室温下反应4至5小时。

WO2005021535保护了1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物(I) 在无水甲醇中回流脱去三苯甲基的方法。该方法的主要缺点是反应温度较高，反应 时间长，容易产生杂质。

WO2007042161保护了将三苯甲基坎地沙坦酯(V)在路易斯酸、水存在下， 在有机溶剂中回流数小时脱去三苯甲基来制备坎地沙坦酯(VI)的制备过程。

US5130928中，三苯甲基氯沙坦(IX)在四氢呋喃溶液中加入盐酸，常温下反应 12小时脱去三苯甲基，分离纯化得到氯沙坦酸(X)，再用氢氧化钾溶液处理得到氯 沙坦钾。

US5270317中，三苯甲基厄贝沙坦(XI)在四氢呋喃溶液中加入甲醇、盐酸，室 温下搅拌3小时脱去三苯甲基，得到厄贝沙坦(XII)。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于设计一种易于工业化生产的1-三苯甲基-5-(1，1`- 联苯基-2基)-1H-四唑类化合物(I)脱去三苯甲基的方法。

本发明提供了一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2基)-1H-四唑类化合物(I)在低 水分条件下，在低级醇中，加入酰卤脱去三苯甲基的方法。

其中R可以是下列之一：

其中R¹，R²，R³可以是H，卤素，含1～5个碳原子的直链烷基或带有取代基的烷 基，含1～5个碳原子的羟烷基，含1～5个碳原子的烷氧基，含1～5个碳原子的 烷氧甲基或苯基。R²，R³还可以是五元、六元、七元饱和环或不饱和环，芳香环 或带有取代基的芳香环。化合物II中的R与化合物I中R的定义相同。

所述低水分条件要求反应体系中水分0～5％，优选为0～1％，更优选为0～ 0.3％。所述低级醇包括含1～5个碳原子的直链或带取代基的醇，如甲醇、乙醇、 1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊 醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇等。其中优选为甲醇。用作反应的醇可 以是单一醇或两种及以上的混合醇。

醇用量至少为化合物I的1摩尔比，一般为化合物I的2～150摩尔比，优选 为化合物I 10～100摩尔比。