[发明专利]无环嘌呤核苷衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类医药化工技术领域的衍生物及其制备方法，具体涉及一类新型无环嘌呤核苷衍生物及其制备方法。

背景技术

在过去的几十年中，核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤治疗领域发挥了极其重要的作用。其中无环核苷类药物特别是无环嘌呤核苷类药物在抗肿瘤和抗病毒治疗领域都有广泛应用，如阿昔洛韦，泛昔洛韦等用于抗病毒治疗。很多核苷分子结构中引入氟原子和叠氮基后显示出良好的抗病毒活性，如齐多夫定(AZT)、克拉夫定(L-FMAU)等。

经对现有技术的文献检索发现，Igor A.Mikhailopulo等在《J.Med.Chem.》(《药物化学杂志》)1991，34，2195-2202发表了“Synthesis and Antiviral andCytostatic Properties of 3’-Deoxy-3’-fluoro-and 2’-Azido-3’-fluoro-2’，3’-dideoxy-D-ribofuranosides of Natural Heterocyclic Bases”(《3’-脱氧-3’-氟-和2’-叠氮-3’-氟-2’，3’-二脱氧-D-核糖天然杂环碱基核苷的制备及抗病毒和细胞毒性质》)。其制备方法为：首先合成带有氟原子和叠氮基的糖环部分，然后与碱基缩合得到2’-叠氮-3’-氟-2’，3’-二脱氧-嘌呤核苷衍生物，但未显示出抗病毒活性。关于此类化合物的2’，3’-开环核苷衍生物的研究未见报道。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类无环嘌呤核苷衍生物及其制备方法，具有操作简便，收率稳定的特点。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及的无环嘌呤核苷衍生物，具体是2’-叠氮基3’-氟-2’，3’-二脱氧-2’，3’-无环嘌呤核苷衍生物和2’-氟-3’-叠氮基-2’，3’-二脱氧-2’，3’-无环嘌呤核苷衍生物，其结构式为：

其中B为腺嘌呤和鸟嘌呤，或带有取代基的腺嘌呤和鸟嘌呤等任一类嘌呤碱基；R1＝F或N3，R2＝F或N3，R1≠R2。

本发明涉及的无环嘌呤核苷衍生物的制备方法，具体为：采用商品化的嘌呤核糖核苷为起始原料经过羟基保护氧化还原、磺酰化活化、选择性亲核取代、二次亲核取代并脱保护得到无环嘌呤核苷衍生物。

本发明制备方法包括如下步骤：

①嘌呤核苷的选择性保护，在核苷的5’-羟基保护引入选择性伯羟基保护基；

所述选择性伯羟基保护基，为叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯甲基、特戊酰基中的一种。

②无环核苷的氧化还原，将①所得的5’-羟基保护的无环核苷用高碘酸钠氧化开环，然后用硼氢化钠还原得到相应的2’，3’-开环化合物；

③无环核苷的活化：2’，3’-开环的无环核苷与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或氯化亚砜和咪唑反应，在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；

④在极性有机溶剂中，亲核试剂选择性进攻③中被活化核苷的3’位，在3’位引入氟原子或叠氮基；

所述极性有机溶剂，是指：二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或乙腈。

所述亲核试剂分别是含氟亲核反应物和含叠氮基亲核反应物，其中：含氟亲核反应物为氟化银或氟化钾，含氟亲核反应物与活化的2’，3’-开环核苷的摩尔比为1.2～1.6∶1，氟亲核取代反应温度为60～80℃，取代反应时间为5～7小时。含叠氮基亲核反应物为叠氮化锂或叠氮化钠，含叠氮基亲核反应物与活化的2’，3’-开环核苷的摩尔比为1～1.2∶1，叠氮基亲核取代温度为75～85℃，取代反应时间为2～3小时。

⑤在极性有机溶剂中，亲核试剂进攻在④所得的选择性单取代产物的2’位，得到2’，3’位带有不同取代基的无环嘌呤核苷衍生物。

所述极性有机溶剂，是指：二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈。

所述亲核试剂分别是含氟亲核反应物和含叠氮基亲核反应物，其中：含叠氮基亲核反应物为叠氮化钠或叠氮化锂，与底物的摩尔比为1.5～2∶1，亲核取代温度为80～90℃，亲核取代反应时间为3～5小时。所述含叠氮基亲核反应物与步骤④所得的选择性单取代的产物摩尔比为1.5～2∶1。含氟亲核反应物为四丁基氟化铵、氟化铯或氟离子交换树脂，与底物的摩尔比为2～3∶1，氟亲核取代反应温度为75～85℃，氟亲核取代反应时间为8～12小时。