[发明专利]具有相转变性质的扎那米韦鼻用原位凝胶剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及扎那米韦的一种新剂型——具有相转变性质的鼻用原位凝胶剂，及其制备方法。本发明鼻用原位凝胶剂由扎那米韦的原形药物、环境敏感的亲水凝胶材料和其他药剂学上可接受的辅料制成，在室温(20℃)及储藏条件下呈自由流动的液体状态，鼻腔生理条件下迅速在鼻粘膜表面形成凝胶，从而延长药物的滞留时间，提高生物利用度，改善病人的顺应性。

背景技术

扎那米韦(zanamivir)1991年由澳大利亚Biota科学管理有限公司的von Itzstein等合成，1999年获得美国食品与药品管理局和欧洲药品管理局批准，并由Glaxo Wellcome公司推向市场，商品名为Relen-za，用于A型和B型流感的预防及治疗。扎那米韦的化学名为4-胍基-2-脱氧-2，3-二脱氢-N-乙酰神经氨酸，分子式为C₁₂H₂₀N₄O₇，分子量为333.2，为白色至类白色粉末。扎那米韦为水溶性好的极性小分子，不需要进入内部即可在细胞外抑制病毒神经氨酸酶，血浆蛋白结合率低于10％，在人体内不代谢，全部以原药形式经肾排出。单次给药时，24h内完全排出，总清除率为2.5～10.9L/h，未吸收的药物随粪便排出。扎那米韦存在的主要问题在于其口服吸收差、肾清除速度快、组织渗透性低，口服生物利用度只有2％，甚至在高血药浓度下，其渗入到靶部位呼吸道的量也很少。

目前国外采用吸入剂给药，由葛兰素史克公司生产，有效的解决了药物清除过快，生物利用度较低的问题，生物利用度可达到10％～20％，然而干粉吸入剂也存在着一些缺点：(1)给药后达到有效部位的药物较少。口腔吸入后，闪烁成像显示，78％的扎那米韦沉积于口咽部，只有15％的药物进入细支气管和小气管，经呼吸道上皮吸收。(2)潜在危险性。扎那米韦降低呼吸道功能，引起支气管痉挛。临床安全性实验表明，口腔吸入扎那米韦后呼吸道有过敏反应的患者会出现短暂的哮喘及肺功能下降。因此哮喘、慢性阻塞性肺功能障碍等肺疾病患者及肺功能低下的老年人不推荐使用。

从上个世纪80年代，关于鼻腔给药剂型的研究日益增多，已上市并应用于临床的经鼻给药制剂已有十几种，如滴鼻剂、鼻腔喷雾剂、鼻用凝胶剂等。鼻粘膜给药存在着诸多优点，(1)鼻粘膜内有丰富的毛细血管，鼻腔上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间隙较大，是水溶性小分子吸收的主要途径。(2)药物从鼻腔内吸收后直接进入体循环，不经过门肝系统，可避免肝脏的首过效应。(3)药物通过鼻腔吸收可通过血脑屏障，实现脑靶向。扎那米韦分子量小，水溶性好，可通过鼻粘膜上皮细胞的水溶性通道吸收进入体循环。已有文献报道扎那米韦鼻腔给药的生物利用度可达到10％～20％。

鼻腔给药也存在一些缺点，主要有生理和剂型两个因素影响。生理因素：由于鼻粘膜表面存在着大量的鼻纤毛，它们的节律性运动导致药物的滞留时间通常只有15～20min，影响药物的生物利用度。剂型因素：鼻用液体制剂，如滴鼻剂，喷雾剂等(按分散系统可分为溶液型、乳剂型、混悬型)滞留时间短，很快从鼻咽管清除；经鼻用粉雾剂，药物微粉化增加了药物的鼻粘膜滞留时间，但大量粉末吸入沉积于鼻粘膜易产生刺激性，且制剂受湿度影响大；气雾剂含有大量抛射剂，易燃易爆且易造成环境污染，需要特制阀门装置及耐压容器，生产成本高；凝胶剂能够延长药物在鼻粘膜的滞留时间，但其粘度较大，给药剂量不准确，使用不便，且给药后不易到达鼻甲部位，多停留在外鼻腔中。已有扎那米韦化合物专利US536081报道的几种鼻内给药的剂型(溶液剂、混悬剂、粉雾剂、气雾剂)均存在上述问题。因此一些环境敏感型材料受到人们的关注，应用环境敏感型材料制备的原位凝胶兼具了凝胶剂延长药物滞溜时间的优点，又避免了给药剂量不准确，使用不便的不足，且目前未见有关扎那米韦原位凝胶剂的报道。

发明内容

为解决上述问题，本发明研究一种扎那米韦鼻用原位凝胶剂，将药物溶解在环境敏感性高分子溶液中，以溶液形式给药，在给药部位形成凝胶。本发明的优点在于：(1)通过喷雾或滴鼻给药，大部分的药物能够达到有效吸收部位，损失较少；(2)给药剂量准确；(3)在鼻粘膜处形成凝胶，延长药物滞留时间，提高利用度。(4)使用方便，病人顺应性强。

本发明的目的在于提供了一种扎那米韦的鼻腔原位凝胶剂，以达到提高生物利用度，增加靶部位药物浓度的目的。本发明制剂粘度低，易于定量，胶凝后能够延长药物的鼻腔滞留时间且无鼻纤毛毒性。