[发明专利]含有苯并咪唑类化合物的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一类含有苯并咪唑类化合物的药物制剂，特别涉及一种含有苯并咪唑类化 合物固体分散体的药物制剂。

背景技术

质子泵抑制剂(PPI)可强力抑制胃酸分泌，主要用于与胃酸分泌过多相关的疾病，如胃、 食管反流性疾病和胃、十二指肠溃疡等。与抗生素联合应用可根除幽门螺杆菌感染，预防 和治疗非甾体抗炎药引起的病变，治疗卓-艾氏综合征的高分泌状态，非食管静脉曲张引 起的上消化道出血及非溃疡性消化不良等。PPI主要为弱碱性苯并咪唑类化合物，包括奥美 拉唑(Omeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、泮妥拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑 (Rabeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、来米诺拉唑(Leminorazole)等。PPI是 一类无活性的前体药物，口服后主要在小肠部位吸收，经血液循环被吸收到壁细胞分泌小 管、小管泡腔的高酸环境中，与H⁺结合，形成活性产物-次磺酰胺化合物，从而抑制质子 泵的泌酸功能。

然而，PPIs在临床应用过程中遇到了各种各样的问题，导致个体差异较大，抑酸效果 不佳。究其原因，主要在于：(1)PPIs多为难溶性药物，在生理体液中的溶解度与溶解速 度较低，溶出度往往较差，最终导致生物利用度较低；(2)大多数PPIs的化学稳定性均较 差，遇湿、热、光易降解，导致其制剂在制备与贮藏过程中质量下降，影响临床治疗效果； (3)当含PPIs的制剂口服后，PPIs暴露于胃酸环境中，迅速发生降解(Tutunji et al.，Int.J. Pharm.2006，323(1-2)：110-116)，导致最终吸收入血的药物量大大减少。

为了克服PPIs的口服药物制剂在制备、贮藏、应用过程中存在的问题，药物制剂领域 的研究人员采用多种办法来改善PPIs制剂的质量。为了防止胃酸对PPIs的降解作用，PPIs 的口服制剂常需进行肠溶包衣(Türkolu et al.，Eur.J.Pharm.Biopharm.2004，57(2)：279-286； Farinha et al.，Eur.J.Pharm.Sci.1999，7(4)：311-315；Raffin et al.，Int.J.Pharm.2006，324(1)： 10-18；Sostek et al.，Am.J.Gastroenter.2002，97(9)：S3-S4)；为了提高苯并咪唑类药物的稳定 性，常在含药的核芯中加入大量碱性物质(中国专利ZL87103284)；为提高苯并咪唑类药 物的溶出度，曾尝试采用固体分散技术、吸附技术、包合技术等增加PPIs的溶解度和溶解 速度(Figueiras et al.，Eur.J.Pharm.Biopharm.2007，67(2)：531-539；Ito et al.，Int.J.Pharm. 2005，289(1-2)：69-77；Zhang et al.，Powd.Technol.doi:10.1016/j.powtec.2007.07.011)。

然而，现有苯并咪唑类PPIs的制剂仍存在很多问题。首先，该类药物对酸异常敏感， 在胃酸pH条件下，降解半衰期只有几分钟，降解速率顺序为兰索拉唑＞奥美拉唑＞泮托拉 唑。这对肠溶包衣层的耐酸性提出了很高的要求，绝大多数苯并咪唑肠溶制剂无法完全保 证胃酸不侵入制剂核芯，因此胃酸对药物的破坏作用也就很难避免。其次，现有苯并咪唑 类PPI的药物制剂所含药物形式主要为结晶型粗分散系，即使在制备时加入了大量碱性物 质以提高药物的稳定性与溶解速率，这些药物的溶解度与溶解速度仍不理想。但从临床应 用的角度来讲，提高苯并咪唑类药物的溶出度对提高其临床疗效有重要意义，如人体药理 学研究表明，奥美拉唑从药物剂型中的释放速率可以影响到奥美拉唑吸收进入全身循环的 总水平(Pilbrang和Cederberg，Scand.J.Gastroenterology，1985，20(Suppl.108)：113-120)。但 提高苯并咪唑类药物的溶出度与提高其制剂的耐酸性存在矛盾，通常溶出度的提高会导致 增加药物显露于酸性不良环境的机会，稳定性往往不佳。