[发明专利]一类孕甾－16－烯－20S－乙酸酯化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物以及这类化合物的合成方法，即16R-溴孕甾-20S-乙酸酯和碱反应，发生条件可控性消除反应，得到了一系列孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物。这种方法为利用剑麻皂甙元资源合成甾体药物和生物活性的天然甾体化合物提供了新的合成中间体和新合成途径。

技术背景

天然C-27甾体化合物及其类似物具有广泛生物活性，它们有的已被用做药物，农药。如昆虫蜕皮激激素(ecdysone)，维生素D₃(vitamin D₃)，油菜甾醇内酯(brassinolide)等。

合成C-27甾体化合物及其类似物有各种不同类型的合成策略。通过关键中间体孕甾-16-烯-20S-乙酸酯的金属催化取代反应可以方便地合成C-27甾体化合物及其类似物。影响这一合成策略广泛应用的难点是如何方便地制备孕甾-16-烯-20S-乙酸酯。文献已报道的制备孕甾-16-烯-20S-乙酸酯的方法一般是以甾体皂甙元大降解产物表雄酮或其类似物为原料，如下所示(参见Journal of AmericanChemical Society 1978，100，11，3438)：

以表雄酮或其类似物为原料合成孕甾-16-烯-20S-乙酸酯首先需要高温裂解薯蓣皂甙元成为相应的假甾体皂甙元，再经铬酐氧化、消除反应、肟化、肟重排、水解、魏提希反应、环氧化和环氧重排多步反应制备(参见J.Am.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520)，反应步骤，操作繁琐，产率较低。

田伟生小组在基于甾体皂甙元合理利用为导向的有机合成研究工作中，已经实现了在数十公斤级规模直接用双氧水降解剑麻皂甙元成为孕甾三醇和γ-甲基-δ-戊内酯(参见CN96116304.6)。新的降解方法不仅消除了经典降解方法中存在的重金属铬的环境污染问题，同时还提高了甾体皂甙元的利用度和降解产物的收率。在对孕甾三醇化学反应性能的考察中，进一步发展了区域选择性地转化孕甾三醇成为16R-溴代孕甾-20S-乙酸酯2的有效方法(参见CN200610024097.5)：

本发明从16R-溴孕甾-20S-乙酸酯化合物1出发，与碱发生条件可控性消除反应，得到了一系列孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物。这种方法为利用剑麻皂甙元资源合成甾体药物和生物活性的天然甾体化合物提供了新的合成中间体和新合成策略和途径。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物。

本发明的另一目的是提供合成上述甾体化合物的方法。

本发明所述的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物的结构如下：

其中：

代表朝上或者朝下；R¹为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R¹与R²成羰基；R²为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R²与R¹成羰基；R³为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R³与R⁴成羰基；R⁴为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R⁴与R³成羰基；R⁵为H、OH、OAc、OMOM或者OTBDPS；其中，Ac是乙酰基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亚甲基。

本发明所述的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物的合成方法如下：

16R-溴孕甾-20S-乙酸酯1溶解在极性溶剂中，加入溴化锂和碳酸锂，在0℃～回流温度下反应0.5～10h，得到孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物2，化合物1与溴化锂及碳酸锂的摩尔比是1∶1～10∶1～10；所述的极性溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、四氢呋喃(THF)、乙醚、1，4-二噁烷(dioxane)、乙腈、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、HOAc或者它们的混合溶剂；

所述的化合物1及化合物2的结构式如下所示：