[发明专利]康普立停的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，尤其涉及康普立停的新用途。

背景技术

一百多年前人们就已发现，肿瘤组织较正常组织富含血管，但人们一直在争论肿瘤是由已经存在的血管提供营养，还是由新生血管提供营养，并且普遍认为这种血管反应只是一种炎症反应，并非肿瘤生长所必需。1971年Folkman最早提出血管新生理论(AngiogenesisTheory)，大胆作出如下设想：肿瘤的生存需要依靠新生血管的生成，肿瘤能够主动刺激这种血管的生成，肿瘤能够分泌某种物质诱使血管朝它们生长，并能生长出分枝(Folkman J.Tumorangiogenesis[J].Adv Cancer Res，1985，43：175-203)。但当时这种观点并未为人们所接受。直到1979年毛细血管内皮细胞培养技术的建立，1982年第一个血管生成抑制剂的发现，1984年第一个血管生成活性蛋白的纯化等一系列工作的完成(Folkman J.What is the evidence that tumors are angiogenesisdependent[J].J Natl cancer Inst，1990，82(1)：4-6.)，这一观点为越来越多的证据所支持，并使这一领域成为肿瘤研究的热点及肿瘤治疗的新策略。

肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过1-2mm³。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因。在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，在肿瘤转移的起始和终末阶段，血管生成均发挥着重要作用。以肿瘤的血管生成为靶点，开发血管生成抑制剂，可使实体瘤的治疗效果得到较大提高。

化疗药物几乎对体内所有快速分裂增殖的细胞包括癌细胞产生抑制或毒杀作用，即它们缺乏抗癌细胞增殖的特异性。在抗癌细胞增殖的同时，对骨髓细胞、胃肠粘膜上皮细胞及其他组织器官中快速分裂的细胞有很大的毒副作用。另外肿瘤很容易对化疗药物产生抗药性，原因是由于癌细胞基因的不稳定性、癌细胞种类的多样性和基因的高突变率，使得病灶已发生转移的肿瘤患者的生存几率不大，这些抗癌药物对正常细胞产生的毒副作用及药物抗性作用是难以克服的。

使君子科(Combretastaceae)植物是一类分布于热带和亚热带的灌木和树木，具有十分重要的医学应用价值。已知风车藤(Combretum)属的植物中有25种。它们在非洲和印度被用于治疗麻风和癌症等。70年代末，美国国家癌症研究所在广筛中发现这种植物对小鼠P388淋巴白血病细胞具有很高的抑制作用。80年代开始，对这种植物的研究引起了广泛的兴趣。这一时期，美国亚利桑纳大学癌症研究所所长，化学家皮特·乔治教授(G.Robert Pettit)和四位同事从学名为“Combretum caffrum”的南非树种中提取Combretastatins，这种树以前“曾被祖鲁人当成退敌的咒符”，皮特教授在《加拿大化学期刊》如此写道，树根的外皮确实具有抗癌效果。以后不仅有大量的高活性的化合物被分离、鉴定出来，而且对其药理作用机制和结构修饰工作也在不断深入。由皮特小组最先开展这方面的工作。对combretum属植物进行深入研究，提纯出一系列抗癌活性的菲，芪和二苄苯的衍生物。其中CombretastatinA-1和A-4(简写为CA-1和CA-4)是目前为止，此类化合物中所知的最强微管蛋白聚集抑制剂(Pettit G R，Singh S B，Can.J.Chem.(1987)652390-2396)。小剂量的此类化合物还可以用作新生血管抑制剂。所谓的新生血管抑制剂是抑制血管的生成，但对于已经长成的肿瘤血管还没有针对性的药物可供使用。

因此，本领域迫切需要提供一种对已经生成的肿瘤血管有破坏作用的药物。

发明内容

本发明旨在提供如式I或式II的化合物在制备破坏人体肿瘤血管的药物中的应用，特别是依赖血管提供氧气和养分的肿瘤。

本发明中，提供了一种如式I或式II的化合物的用途，所述的化合物被用作或用于制备破坏肿瘤血管的药物：

在另一优选例中，所述的化合物被用作或用于制备破坏肿瘤血管的内皮细胞的药物。

在另一优选例中，所述的肿瘤是依赖血管提供氧气和养分的肿瘤。