[发明专利]一种糖蛋白激素组合物

说明书

技术领域

本发明涉及蛋白质纯化和生物医药领域。具体而言，本发明涉及糖蛋白激素及其稳定剂的组合物，它具有良好的稳定性。

背景技术

卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，简称FSH)是由垂体产生的糖蛋白激素，它由α链和β链两个亚基组成。FSH的α亚基与黄体生成激素(leuteinizing hormone，简称LH)和绒毛膜促性腺素(chorionicgonadotropin，简称CG)的α亚基完全相同，具有92个氨基酸，分子量约为14500D，第52和78位置上的天冬酰胺是发生N-糖基化的氨基酸。FSH的β亚基由111个氨基酸组成，分子量约为18000D，其中第7和24位置上的天冬酰胺是发生N-糖基化的氨基酸。而LH的β亚基由121个氨基酸组成，分子量约为14800D；CG的β亚基则有145个氨基酸，分子量22000-39000D。

临床上FSH主要用于治疗不育症以及体外的辅助生殖。FSH可以从垂体或绝经期妇女的尿液中提取出来，也可通过DNA重组技术而制备。

含有FSH的第一代产品是尿促性素(HMG)，如Serono公司的Pergonal，它是FSH与LH比例约为1的混合物。但是，对于体内有较多量的LH而不需加用外源性LH的患者，LH水平过高会影响卵泡的正常发育，不合时机的抑制减数分裂抑制因子会导致卵子的老化，从而降低受精和着床的机会。因此对这部分患者而言，更适合于使用纯FSH制剂。另一方面，过多的LH容易导致多囊卵巢综合症(Polycystic Ovarian Syndrome，POOS)，研究表明，LH过多对生殖功能有不利的作用，如引起月经稀发、无排卵、不孕及流产。因此对POOS患者用纯FSH治疗比HMG更为安全，可减少卵巢过度刺激综合症(OvarianHyperstimulation Syndrome，OHSS)危险。

Serono公司推出的Metrodin是一种含有极少量LH的FSH制剂，其后的Metrodin-HP则是高纯度的FSH制剂。

另外，近年来市场上也开发出一种高纯度的尿促性素(pHMG)，如Ferring公司的Menopur，它是将纯化后的高纯度FSH与高纯度LH或者是高纯度hCG(人绒毛膜促性腺激素，human chorionic gonadotropin)按1∶1的比例调配而成的产品，主要用于替代普通的HMG产品，并克服普通HMG产品中因大量杂蛋白而造成的对人体的过敏反应。

由此可见，目前市场上都在致力于高纯度糖蛋白激素的开发和应用，但是，通过各种纯化手段获得的高纯度糖蛋白首先要做到一个原料药的形式，便于保存和检验，然后再做成制剂。这个原料药的形式很重要，一般应尽量采用固体形式而不采用液体形式，因为液体不容易保存和运输，而对于糖蛋白激素来说固体形式的获得主要是通过冷冻干燥的手段，但我们知道，高纯度的糖蛋白激素在冷冻干燥的过程中很容易发生变性失活，因此现有技术中不得不采用液体的方式来保存高纯度糖蛋白激素的原料药，但液体形式必须保存在-20℃以下，否则容易失活；液体形式由于会遇到冻结-溶解过程，甚至是反复的冻结-溶解过程，更容易导致糖蛋白失活；液体形式还会遇到包装容器在低温下接近脆性点容易破裂的危险等。

因此本领域迫切需要开发出一种具有良好稳定性的糖蛋白激素的原料药形式。

发明内容

本发明旨在提供一种可作为原料药的含有高纯度的糖蛋白激素的固体组合物。

在本发明的第一方面，提供了一种组合物，所述的组合物是固体组合物，其中含有二糖和糖蛋白激素或其变体。

在另一优选例中，所述的糖蛋白激素或其变体的含量为不低于10μg/mg组合物、或不低于100国际单位/mg组合物。

在另一优选例中，所述的糖蛋白激素或其变体的含量为不低于20μg/mg组合物、或不低于200国际单位/mg组合物。

在另一优选例中，所述的糖蛋白激素或其变体选自卵泡刺激素(FSH)或其变体、黄体生成素(LH)或其变体、或其混合。

在另一优选例中，所述的二糖选自乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖或其两种或两种以上的混合；更优选乳糖。

在另一优选例中，所述的卵泡刺激素或其变体是人卵泡刺激素或其变体。

在另一优选例中，所述的人卵泡刺激素或其变体选自重组的人卵泡刺激素或其变体、或人尿来源的卵泡刺激素或其变体。

在另一优选例中，所述的黄体生成素或其变体是人黄体生成素或其变体。