[发明专利]一类活性化合物在杀灭日本血吸虫中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域。更具体地涉及一类活性化合物在杀灭日本血吸虫中的应用。 

背景技术

化疗是控制血吸虫病患病率的重要措施之一。自高效低毒的抗血吸虫药物吡喹酮广泛应用以来，血吸虫病的化疗有了突破性进展，实施周期性群体化疗已成为血吸虫病控制的重要手段。然而，目前对五种感染人体的血吸虫均有效的药物仅吡喹酮一种，长期反复使用同一化学药物控制寄生虫感染，有可能导致抗药性的产生。此外，吡喹酮是一个对血吸虫成虫有效而对童虫无效的治疗药物，虽可降低人群的感染率，但不能防止重复感染。WHO/TDR于2002年提出要发展一个治疗血吸虫病(抗血吸虫成虫)的新药，而且最好是既具有杀灭成虫又有杀童虫的效果的新药。 

目前，虽然国内外已有部分实验室开始进行抗血吸虫新药的研究，但尚无理想的二线侯选药物的报道。专家认为抗日本血吸虫新药的研究需要技术创新，新的药物靶点的发掘将有助于抗日本血吸虫新药的开发。 

adenine nucleotide transporter(ANT)又被称作ADP/ATP carrier(AAC)，它属于线粒体载体家族，由核基因编码，在胞浆中合成，然后运输到线粒体内膜。ANT的分子量为32kDa，其主要序列大约有300左右个氨基酸残基，组成3个重复的结构域，每个结构域都有两个跨膜螺旋，螺旋间的亲水肽链突出到线粒体基质内，而相邻结构域两个跨膜螺旋间的亲水肽链突出到内膜的胞浆侧。牛ANT的晶体结构显示，六个跨膜螺旋的轴向均与膜的垂直方向相交形成一定角度，且螺旋间也相互倾斜，它们共同形成了一个桶状结构；桶状结构的中心是一个圆锥体样的深坑，形成了ADP的结合位点，向外敞开。ANT的抑制剂carboxyatractyloside(羧基苍术苷，简称CATR)就竞争性结合在桶状结构的底部，从而抑制ADP/ATP的交换。 

ANT是一个具有双重功能的蛋白质，不仅对线粒体正常功能的维持有重要 作用，而且能在一些相关蛋白质的作用下诱导凋亡的发生。它参与ADP/ATP的交换，还参与PTP的形成，与细胞调亡有关。 

因此，本领域迫切需要提供将ANT作为靶点的一类化合物，从而预防或治疗日本血吸虫感染。 

发明内容

本发明旨在提供一类可预防或治疗日本血吸虫感染的化合物和其类似物。 

本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐或水合物的用途，被用于制备预防和/或治疗日本血吸虫感染的组合物： 

其中，R1、R3、R4是氢键受体基团；R2是脂肪烃基团。 

在另一优选例中，R1＝选自氢或羟基，R2选自氢、乙基或环丙基，R3选自氢、羟基或羟甲基，R4选自氢或羟基。 

在另一优选例中，R3选自羟基或羟甲基。 

在另一优选例中，所述的化合物特异性与SjANT结合。 

在另一优选例中，所述的化合物如式IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII所示： 

在另一优选例中，所述的组合物中含有如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体。 

本发明还提供了一种如式II的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的用途，被用于制备预防和/或治疗日本血吸虫感染的组合物： 

本发明还提供了一种如式III的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的用途，被用于制备预防和/或治疗日本血吸虫感染的组合物： 

据此，本发明提供了将ANT作为靶点的一类化合物，从而预防或治疗日本血吸虫感染。 

附图说明

图1显示了合理的ANT序列联配结果。 

图2是有关ANT的Ramachandran图。 

图3是ANT模建结构。 

图4是利用模建ANT靶标蛋白结构进行化合物虚拟筛选的流程图。 

图5显示了使用式IV化合物(B22)后雌虫情况。 

图6显示了使用式IV化合物(B22)后雄虫情况。 

图7显示了使用式IV化合物(B22)后虫体死亡情况。 

具体实施方式