[发明专利]依托泊甙脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药剂学领域，具体涉及含有抗肿瘤活性成分依托泊甙的脂质体，以及该脂质体的制备方法。

背景技术

肿瘤是一种常见病与多发病，对人民的生命健康威胁很大，在医学领域中是越来越受到重视的研究课题。全世界每年死于癌症者700万以上，现在癌症患者约3700万。在我国，每年约有130万人死于肿瘤，估计发病率在180-200万之间，总的发病率在不断上升。在我国多个大城市中，恶性肿瘤已超过心脑血管疾病，排在所有疾病死亡原因的第一位，而在35-59岁年龄段，肿瘤一直是第一杀手。由于过去许多威胁人民生命健康的烈性传染病得到了控制，人均寿命逐渐延长，诊断技术不断提高，但是人类环境中的致癌因素日渐增多，因此在很多国家，癌症居死亡原因首位或第二位。

目前肿瘤的治疗有手术、放疗、化疗，很大程度上以化疗为主。手术与放疗的顺应性差，而化疗又会给患者带来极大的毒副作用，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞、生殖细胞也同样产生抑制作用，同时容易产生耐药性而失去治疗作用。随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，人们对生命、生活质量的要求也在不断提高，高效低毒抗肿瘤药物的出现也是众望所归。

依托泊甙为鬼臼毒素的糖代谢产物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药物，具有广谱抗癌活性和相当高的治疗指数，主要用于治疗肺癌、淋巴癌、急性白血病、睾丸癌，尤其对早期扩散、预后恶劣的小细胞癌症效果良好，是治疗小细胞肺癌和睾丸癌的最强活性单体。依托泊甙通过抑制哺乳类动物DNA拓扑异构酶II的活性发挥抗肿瘤效应，是拓扑异构酶的嵌入性抑制剂，它作用于DNA拓扑酶，使单链或双链DNA断裂，双链DNA断裂数是单链断裂数的2-3倍，这表明细胞毒性机制是该药的作用机制，这使该药的毒副作用也很大，其主要毒性为骨髓抑制、嗜中性白细胞的严重减少、恶心呕吐等消化道毒性、过敏反应如寒战、发热、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难和低血压等。

目前，用于临床的依托泊甙有两种剂型：注射液和口服软胶囊，剂量为每支50-100mg和每粒50-100mg。血管给药的剂量是每3-5天300-600mg/m²。临床上使用的注射液是采用无水乙醇及聚乙二醇400等助溶剂制备的非水溶液系统，患者用药后对血管刺激性大，且聚乙二醇易透过人红细胞膜使红细胞变性和溶血，易引起血压下降或支气管痉挛，甚至可致死亡；该注射液静脉给药时，一般先用生理盐水稀释，由于其在5％葡萄糖溶液中不稳定，可能析出形成微细沉淀，造成病人局部血管堵塞；口服软胶囊的应用限于非急症患者，其绝对生物利用度低，仅50％，血中浓度仅为静脉注射的52±8％，不同患者之间口服生物利用度差异大(25％-75％)，主要原因是依托泊甙的水溶性差及在酸性和碱性介质中分解成无活性产物，为延长有效血药浓度，势必要增加服药次数或增大服药剂量，导致毒副作用增加。

为使依托泊甙更好发挥临床疗效，提高其抗肿瘤活性和稳定性，降低其毒副作用，国内外药学工作者致力于依托泊甙新给药系统的研究和开发。中国专利文献(申请号：200610109406.9)公开了依托泊甙静脉注射乳剂，获得高生物利用度和抗肿瘤效果；唐星等人(申请号：200610169149.8)将依托泊甙包裹于油相和界面膜中制备成依托泊甙脂微球注射液，提高了依托泊甙的稳定性，降低了其血管刺激性及毒性，增强其疗效；中国专利文献(申请号：200410101404.6)公开了一种依托泊甙的药物组合物，含有机酸、聚乙二醇、丙二醇、赋性剂，将此药物组合物制备成冻干粉针，增强了依托泊甙的稳定性，改善现有剂型的不足；也有单位研制了依托泊甙的肠溶缓控释固体分散体制剂(专利号：ZL02153962.6)，该制剂临床疗效好，毒副反应低，口服生物利用度高。尽管对依托泊甙制剂的研究取得了长足进展，但目前这些新剂型多数处于实验室的研究阶段，大都不符合用药的安全性和工业化生产的要求，至今未见上临床、上市的报道。因此，急需寻求一种有效的制剂，提高药物的稳定性、溶解度及抗肿瘤效果，减少药物的血管刺激性和毒副作用，增强依托泊甙的临床应用性。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种性质稳定且可采用现有技术工业化生产的依托泊甙脂质体。本发明增加了依托泊甙的水溶性和稳定性，阻止药物析出晶体，既能消除市售制剂的血管刺激性，减少依托泊甙自身的毒性反应，又能提高依托泊甙的生物利用度及其治疗指数；