[发明专利]一氧化碳释放分子在制备早期治疗脓毒症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明专利涉及一氧化碳释放分子的新用途，具体的说，涉及一种早期应用一氧化碳释放分子，治疗脓毒症的方法。

背景技术

脓毒症是严重创伤、休克及感染后常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)，即便在基础与临床医学研究及重症监护手段高度发展的现代，临床治疗仍然收效甚微，死亡率居高不下。研究表明，严重脓毒症后重要脏器功能衰竭，特别是多脏器功能衰竭的死亡率很高。多脏器功能衰竭一旦发生，现有治疗措施很难使之逆转，因此预防或减轻脓毒症早期的脏器损害尤显重要。脓毒症后早期肝脏功能的改变与肝脏的炎症反应程度密切相关，伤后早期能否有效控制炎症反应，预防SIRS的发生至关重要。

另外，严重创伤早期即可导致肺组织内白细胞大量激活，产生过量的炎症介质而引起肺损伤。研究证实脓毒症后肺脏微血管通透性明显增高，中性粒细胞在肺组织中的浸润明显增加。当中性粒细胞到达组织细胞周围后可通过释放氧自由基、胶原酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶、蛋白水解酶及脂类代谢产物等造成微血管通透性的增高和组织细胞的损伤。预防脓毒症后早期肺组织白细胞扣留和过度活化，较少氧化代谢产物和大量炎性物质、蛋白酶等毒性物质的释放是防治局部组织损伤和SIRS发生的关键途径。治疗方法的改进，抗生素的更新，如清除或拮抗内毒素治疗、保护肝脏网状内皮系统的吞噬和清除功能、供给肝细胞支链氨基酸，保持良好的肝肠血液循环、杀菌性通透性增强蛋白质(BPI)、抗内毒素抗血清或抗体、拮抗细胞因子的治疗等，但脓毒症休克的病死率并无明显下降。由于脓毒症的病理过程极其复杂，只有致力于阐明其确切的病理生理机制，寻找新的、有效的治疗靶点，才有希望逐步解决目前临床脓毒症防治的重重困难。业已证明，内源性CO对SIRS或sepsis时炎症介质和细胞因子的释放具有有效的抑止作用，从而可有效保护细胞、维持器官功能。作为体内一种重要的化学气体信使，CO能与可溶性鸟苷酸环化酶结合，并将其激活，使GTP变成cGMP。升高的cGMP再刺激依赖cGMP的蛋白激酶、磷酸酶或通过调节离子通道，从而介导一系列生物学变化。在动物实验中发现吸入低浓度CO后，血管内皮细胞和小肠内皮细胞内sGC/cGMP途径被激活，引起早期抗凋亡分子Bcl-2上调，凋亡前信号Bax下调。我们的早期研究也发现CO在血管内皮细胞和胰岛细胞缺氧复氧过程中也是通过激活sGC/cGMP途径发挥抗凋亡作用。而外源性一氧化碳干预SIRS或Sepsis的研究较少，主要是由于外源性CO的给予方式及浓度控制比较困难，不利于长期观察实验结果。

外源性一氧化碳释放分子(Carbon monoxide-releasing molecules，CORMs)是近年来新合成的一种一氧化碳复合物，该一氧化碳复合物的制备方法和理化性能参数，在Motterlini R等所著文献(Curr.Pharm.2003；9：2525-39)中有详细的报道，该一氧化碳复合物通常可用于制备缓释的一氧化碳。

如能够将所述的一氧化碳释放分子用于早期治疗脓毒症，将具有十分重要临床意义。

发明内容

本发明的目的是提供一氧化碳释放分子CORM-2在制备早期治疗脓毒症药物中的应用，以满足临床应用的需要。

发明人经过大量的细胞和动物试验发现，将所述的一氧化碳释放分子溶解在溶剂中，然后将其置于细胞培养液或生物体内，中可以持续性释放CO，故可作为一种外源性CO供体，并采用细胞LPS刺激的炎症模型和小鼠盲肠结扎和穿孔(CLP)脓毒症模型，进行早期干预，即细胞刺激或动物伤后即刻开始使用的方法，进行试验，发现一氧化碳释放分子可以作为早期抑制脓毒症的药物。

可以通过静脉给药，将所述的一氧化碳释放分子CORM-2施加于需要治疗的脓毒症动物，剂量一般8mg/kg体重/天。

本发明还涉及一种治疗脓毒症药物的药物，其特征在于，包括治疗有效量的一氧化碳释放分子和溶剂。

优选的，所述的溶剂选自DMSO。

采用所述的一氧化碳释放分子CORM-2抑制脓毒症，其浓度控制相对容易且正确，长期使用时追加方便，能够满足临床应用的需要。

附图说明

图1为CORM-2抑制细胞氧化应激反应；

图2为CORM-2抑制细胞NO产物；

图3为CORM-2抑制细胞表面粘附分子的表达；

图4为CORM-2抑制脓毒症小鼠肝脏内皮细胞粘附分子的表达；

图5为CORM-2抑制脓毒症小鼠肝脏MPO活性；

图6为CORM-2抑制脓毒症小鼠肝脏内皮细胞对白细胞的粘附；