[发明专利]依托泊苷固体脂质纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药剂学领域，具体涉及含有抗肿瘤活性成分依托泊苷的固体脂质纳米粒及其制备方法。

背景技术

固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是在20世纪90年代初发展起来的一种可替代乳剂、脂质体和聚合物纳米粒的新型胶体给药系统，它是以天然的或人工合成的脂质材料为载体，将药物吸附或包裹于脂质材料中制成的纳米给药体系。它所含有的脂质成分机体可利用、可生物降解，与聚合物纳米粒相比，它的毒性更低。与脂质体相比，由于药物被包封在脂质骨架中，不存在药物在贮存过程中的泄漏问题。SLN还具有缓释、控释、靶向作用。SLN的水分散系统可以进行高压灭菌或辐射灭菌，具有长期的物理化学稳定性，也可通过冷冻干燥或喷雾干燥制成固体制剂，同时，可采用高压均质机进行制备，实现工业化生产。

依托泊苷为鬼臼毒素的糖代谢产物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药物，具有广谱抗癌活性和相当高的治疗指数，主要用于治疗肺癌、淋巴癌、急性白血病、睾丸癌，尤其对早期扩散、预后恶劣的小细胞癌症效果良好，是治疗小细胞肺癌和睾丸癌的最强活性单体。依托泊苷通过抑制哺乳类动物DNA拓扑异构酶II的活性发挥抗肿瘤效应，是拓扑异构酶的嵌入性抑制剂，它作用于DNA拓扑酶，使单链或双链DNA断裂，双链DNA断裂数是单链断裂数的2-3倍，表明细胞毒性机制是该药的作用机制，这使该药的毒副作用也很大，其主要毒性为骨髓抑制、嗜中性白细胞的严重减少、恶心呕吐等消化道毒性、过敏反应如寒战、发热、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难和低血压等。

目前，用于临床的依托泊苷有两种剂型：注射液和口服软胶囊，剂量为每支50-100mg和每粒50-100mg。血管给药的剂量是每3-5天300-600mg/m²。临床上使用的注射液是采用无水乙醇及聚乙二醇400等助溶剂制备的非水溶液系统，患者用药后对血管刺激性大，且聚乙二醇易透过人红细胞膜使红细胞变性和溶血，易引起血压下降或支气管痉挛，甚至可致死亡；该注射液静脉给药时，一般先用生理盐水稀释，由于其在5％葡萄糖溶液中不稳定，可能析出形成细微沉淀，造成病人局部血管堵塞；口服软胶囊的应用限于非急症患者，其绝对生物利用度低，仅50％，血中浓度仅为静脉注射的52±8％，不同患者之间口服生物利用度差异大(25％-75％)，主要原因是依托泊苷的水溶性差及在酸性和碱性介质中分解成无活性产物，为延长有效血药浓度，势必要增加服药次数或增大服药剂量，导致毒副作用增加。

为使依托泊苷更好发挥临床疗效，提高其抗肿瘤活性和稳定性，降低其刺激性和毒副作用，国内外药学工作者致力于依托泊苷新给药系统的研究和开发。中国专利文献(申请号：200610109406.9)公开了依托泊苷静脉注射乳剂，获得高生物利用度和抗肿瘤效果；唐星等人(申请号：200610169149.8)将依托泊苷包裹于油相和界面膜中制备成依托泊苷脂微球注射液，提高了依托泊苷的稳定性，降低了其血管刺激性及毒性，增强其疗效；中国专利文献(申请号：200410101404.6)公开了一种依托泊苷的药物组合物，含有机酸、聚乙二醇、丙二醇、赋性剂，将此药物组合物制备成冻干粉针，增强了依托泊苷的稳定性，改善现有剂型的不足；也有单位研制了依托泊苷的肠溶缓控释固体分散体制剂(专利号：ZL02153962.6)，该制剂临床疗效好，毒副反应低，口服生物利用度高。尽管对依托泊苷制剂的研究取得了长足进展，但目前这些新剂型多数处于实验室的研究阶段，大都不符合用药的安全性和工业化生产的要求，至今未见上临床、上市的报道。因此，急需寻求一种有效的制剂，可以提高药物的稳定性、溶解度及抗肿瘤效果，减少药物的血管刺激性和毒副作用，增强依托泊苷的临床应用性。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种性质稳定且可采用现有技术工业化生产的依托泊苷固体脂质纳米粒，本发明将依托泊苷包裹于内脂核中，增加了依托泊苷的水溶性，阻止药物析出，具有长期物理化学稳定、可控制药物释放、靶向定位释放等优点，既能消除现有制剂的血管刺激性，减少依托泊苷自身的毒性反应，又能提高依托泊苷的生物利用度及其治疗指数；

本发明的另一目的是提供上述依托泊苷固体脂质纳米粒的制备方法，而且制备方法灵活多样，均采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量保持稳定，可直接或二次加工制备注射或口服制剂。

本发明的又一目的是提供一种依托泊苷固体脂质纳米粒固体制剂，该固体制剂是上述依托泊苷固体脂质纳米粒加入支架剂并采用冷冻干燥或喷雾干燥的工艺制成的。