[发明专利]3－氧代－3－(2,4－二卤代－3－二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备方法。

背景技术

3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯是一种用途日益广泛的中间体，该化合物可以用以下化学式来表示。

其中所述X₁、X₂为F，Cl，Br。

3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯是一种用途日益广泛的中间体，已初步应用于新型医药、农药分子和精细化工领域。具有很好的热稳定性及较高的脂溶性。例如，用作抗肿瘤药物、抗老年痴呆症药物、除草剂、杀菌剂、功能染料等等。在药物分子和功能性材料中引入氟原子可以带来意想不到的活性，成为近二十年来的研究热点。但是在特定的位置上引进氟原子时具有一定的难度，所以含氟有机物的制备仍是一个很有挑战性的研究领域。

现有技术中，合成含二氟甲氧基取代的芳香族化合物，通常有两种方法：

1)采用F₂、HF、HBF₄、SF₄等氟化试剂，直接将C-H，C＝O，C-OH键或其它官能团转换为C-F键。

2)以一氯二氟甲烷为含氟原料，强碱性条件下与酚类化合物进行醚化反应导入二氟甲氧基。

上述各反应的不足之处在于：第一种方法的缺点是SF₄毒性大，腐蚀性强，且反应副产物多，难以控制。虽然含二氟甲氧基取代的芳香族化合物的合成通常采用第二种方法，但第二种的方法的缺点在于反应不完全。

国际专利(WO9729102)揭示了这样一种方法：将2，6-二卤代-3-二氟甲氧基 苯烷基酸为原料通过酯化，直接制得3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)烷基酸酯。然而，该方法的原料较难获得。

上述合成方法对于3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯这样基团位置排布特殊的分子来说，均不适用。

因此，本领域需要一种3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的合理制备方法，该方法以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯产品，同时可工业化。

发明内容

本发明的目的在于获得一种3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的合理制备方法，该方法以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯产品，同时可工业化。

在本发明的第一方面，提供了一种制备3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的方法，该方法包括以下步骤：

(1)提供如式(I)化合物所示的2，6-二卤代烷氧基苯；所述式(I)化合物与有机锂试剂进行取代反应，得到如式(II)化合物所示的2，6-二卤代烷氧基苯的3-位取代锂盐；

所述2，6-二卤代烷氧基苯如下式(I)所示：

其中所述X₁、X₂选自F，Cl，Br或其组合；

所述R选自C1～C5取代或未取代的烷基、酯基或其组合；

优选地，所述C1～C5取代或未取代的烷基选自CH₃，C₂H₅，C₃H₇，C₄H₉，C₅H₁₁，或CH₂OCH₃，或所述酯基选自COOR’或CH₂COOR’酯基，其中所述R’为C1～C8烷基

所述2，6-二卤代烷氧基苯的3-位取代锂盐如下式(II)所示：

其中所述X₁、X₂、R的定义与式(I)相同；

(2)将步骤(1)得到的所述式(II)化合物经水解反应得到如式(III)化合物所示的2，4-二卤代-3-甲氧基苯甲酸；

所述2，4-二卤代-3-甲氧基苯甲酸如下式(III)所示：

其中所述X₁、X₂、R的定义与式(I)相同；