[发明专利](Z)-2-乙酰氧基-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物合成领域，具体涉及(Z)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸 及其合成方法和在药学上的应用。

技术背景

丹参素(化学名：D-(+)-β-3，4-二羟基苯基乳酸)是中药丹参中的一种主要有 效成分，已有大量药理实验证明丹参素有抑制血小板合成、聚集，抑制TXA₂等 收缩血管物质的释放，提高抗氧化酶活性，减少氧自由基的产生，增加冠脉血流 量等药理作用。目前丹参素的来源主要是从中药丹参中提取，以丹参素为主要成 分的多种中药复合制剂如复方丹参注射液、复方丹参滴丸等已广泛应用于临床。 关于消旋丹参素的化学合成方法已有一些报道，例如：薛芬等(薜芬，戴华娟， 丁丽蓉，上海第一医学院学报，1983，10(2)，133-136.)。由于丹参素结构中有两个 极易被氧化的酚羟基，不宜利用直接拆分的方法对丹参素外消旋体进行手性拆分 来获得天然的右旋丹参素。寻找新的丹参素的衍生物及其合成方法成为本领域研 究人员的关注热点。

发明内容

本发明的目的是提供新结构的化合物(Z)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)丙 烯酸。

本发明的另一目的是提供(Z)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸的合成 方法。

本发明提供的化合物(Z)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸具有式(I) 的结构：

本发明还提供了上述化合物的合成方法。

本发明按下述反应流程制备所述的化合物：

上述步骤1：3，4-二羟基苯甲醛、无水醋酐、无水醋酸钠、N-乙酰甘氨酸一 起加入反应瓶中，加热至100℃反应2小时，倒入冷水中(Harington，C.R.；Randall， S.S.Biochem.J.1931，25，1028-1031.)，或，3，4-二羟基苯甲醛与无水醋酐、无水 醋酸钠先在室温下反应3小时，向反应液中加入N-乙酰甘氨酸，加热至100℃ 反应2小时，再倒入冷水中；

步骤2：步骤1所得产物在9％盐酸中60℃反应3小时至24小时，反应温 度为60℃～90℃，得产物(Z)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸。

本发明的进一步目的是提供合成的(Z)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯 酸对缺血缺氧心肌的保护作用。

按常规方法通过体外培养原代心肌细胞，建立心肌细胞缺氧模型，实验分为 正常对照组：不给于药物干预，不缺氧缺糖；模型组：不给于药物干预，缺氧缺 糖5h；用药组：分别给予药物10^-8mol/L、10^-7mol/L、10^-6mol/L，缺氧缺糖， 检测(Z)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸对缺氧心肌细胞的保护作用；

通过急性和慢性大鼠心肌梗死模型，检测(Z)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基) 丙烯酸对缺氧心肌的保护作用，

体内和体外的药理实验结果表明，本发明合成的化合物对缺血心肌具有保护 作用，可降低心肌细胞LDH漏出率，升高细胞内SOD活性，降低细胞内脂质过 氧化产物MDA的产生，并能够影响bax、bcl-2基因及蛋白的表达，具有抗凋亡 作用。本发明化合物可制备治疗缺血性心脏病的药物。

附图说明

图1是(Z)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸的单晶结构图。

图2是丹参素衍生物对缺氧心肌细胞乳酸脱氢酶(LDH)漏出率的影响。

图3是丹参素衍生物对缺氧心肌细胞内超氧化物岐化酶(SOD)活性的影 响。

图4是丹参素衍生物对缺氧心肌细胞内脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含 量的影响。

图5是丹参素衍生物对缺氧心肌细胞内抗凋亡蛋白bcl-2mRNA表达的影 响。

图6是丹参素衍生物对缺氧心肌细胞内促抗凋亡蛋白bax mRNA表达的影 响。

图7是丹参素衍生物对缺氧心肌细胞内凋亡蛋白caspase-3mRNA表达的影 响。

具体实施方式

本发明通过下列各实施例更具体描述了本发明的化合物及其合成方法。

实施例1按下述反应流程，制备(Z)-2-乙酰氧基-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸