[发明专利]一种替尼泊甙药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药剂学领域，具体涉及含有抗肿瘤活性成分替尼泊甙的药物组合物，以及该组合物的制备方法。

背景技术

肿瘤是一种常见病与多发病，对人民的生命健康威胁很大，在医学领域中是越来越受到重视的研究课题。全世界每年死于癌症者700万以上，现在癌症患者约3700万。在我国，每年约有130万人死于肿瘤，估计发病率在180-200万之间，总的发病率在不断上升。在我国多个大城市中，恶性肿瘤已超过心脑血管疾病，排在所有疾病死亡原因的第一位，而在35-59岁年龄段，肿瘤一直是第一杀手。由于过去许多威胁人民生命健康的烈性传染病得到了控制，人均寿命逐渐延长，诊断技术不断提高，但是人类环境中的致癌因素日渐增多，因此在很多国家，癌症居死亡原因首位或第二位。

目前肿瘤的治疗有手术、放疗、化疗，很大程度上以化疗为主。手术与放疗的顺应性差，而化疗又会给患者带来极大的毒副作用，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞、生殖细胞也同样产生抑制作用，同时容易产生耐药性而失去治疗作用。随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，人们对生命、生活质量的要求也在不断提高，高效低毒抗肿瘤药物的出现也是众望所归。

替尼泊甙(teniposide，VM-26)是一种鬼臼毒素的半合成衍生物，属于植物来源的抗肿瘤药物。它是周期特异性细胞毒药物，抑制DNA拓扑异构酶II，导致双链或单链破坏使细胞有丝分裂停于S晚期或G2前期，从而阻碍肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长。替尼泊甙疗效显著，其生物活性是同类型药物依托泊甙的5-10倍，且临床资料表明替尼泊甙副作用少，毒性较小，对肝、肾功能无影响。由于在临床具有广泛的抗肿瘤活性，替尼泊甙现广泛地应用于神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、进展期胃癌等疾病的治疗，更因其中性亲脂特性，能透过血脑屏障，目前已成为治疗脑瘤的首选化疗药物。

然而，替尼泊甙在水中溶解度极低，因此在制备成制剂时存在一定困难。目前上市的替尼泊甙注射液，是50mg替尼泊甙溶解于5ml有机溶剂(如二甲基甲酰胺、苯甲醇、聚氧乙烯蓖麻油、马来酸和乙醇)，该注射液中含有大量聚氧乙烯蓖麻油，使用后可引起严重的过敏反应。因此替尼泊甙注射液说明书中明确标注使用本品期间或用药后可发生过敏样的反应，主要表现为寒战、发热、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难以及低血压，它们可能是由于溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油组分或替尼泊甙本身引起的。为此，医生在医嘱前必须了解病人的过敏史，如是否对替尼泊甙或聚氧乙烯蓖麻油过敏；在临床使用时，医务人员需密切观察病人的情况，必要时使用抗组胺药物以减轻过敏反应，结果是临床上使用十分不便，而且给病人带来极大痛苦。

为减少因聚氧乙烯蓖麻油及替尼泊甙自身带来的不良反应，提高替尼泊甙的抗肿瘤疗效，国内外药学工作者致力于替尼泊甙新的给药系统的研究。中国专利文献(申请号200610107688.8)将替尼泊甙制成稳定的注射用微乳制剂，该制剂保证替尼泊甙达到药效浓度的同时，基本消除了聚氧乙烯蓖麻油带来大的过敏反应；中国专利文献(申请号200710099846.5)公开了采用吐温、二甲基乙酰胺、聚乙二醇、无机盐制备的替尼泊甙的注射剂，显著提高了替尼泊甙在水中的溶解度，避免或降低了临床使用中的过敏反应。尽管对替尼泊甙的制剂的研究取得了明显的进展。但目前这些新剂型多数处于实验室的研究阶段，大都不符合用药的安全性和工业化生产的要求，至今未见上临床、上市的报道。因此，迫切需要一种有效的方法，以增加替尼泊甙的水溶性，避免或降低溶媒聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应和替尼泊甙自身的毒副作用。

环糊精及其衍生物在药物制剂中得到了广泛的应用，可通过对难溶性药物进行包合而增溶，从而提高药物的生物利用度。本发明制备了替尼泊甙环糊精或其衍生物组合物。从目前的检索资料来看，尚无公开发表的关于替尼泊甙环糊精或其衍生物组合物的相关报道。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种水溶性好、质量稳定且毒副作用小的替尼泊甙药物组合物。本发明采用环糊精、环糊精衍生物包合技术增加了替尼泊甙的水溶性，阻止药物析出晶体，既能消除现有制剂因聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应，又能减少替尼泊甙自身的毒性反应，还能提高替尼泊甙的生物利用度和疗效。

本发明的另一目的是提供上述替尼泊甙药物组合物的制备方法。该制备方法简单，均采用常规的工艺设备，可工业化规模、高效率生产，产品质量稳定，可直接或二次加工制备注射剂或口服制剂。