[发明专利]几丁糖-胶原-得宝松缓释放系统及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属生物技术和高分子医用材料领域，具体涉及几丁糖—胶原—得宝松 缓释放系统及其制备方法和在周围神经修复中的应用。

背景技术

周围神经损伤是临床上常见的创伤，由于其发生率高、治疗效果差，一直是 创伤外科领域的棘手难题。临床实践表明，阻碍周围神经损伤后修复疗效进一步 提高的一个重要原因是神经缝合口局部的疤痕增生。神经修复术后局部产生血肿， 来自不同部位的成纤维细胞游移并侵入血肿，在炎性细胞释放的炎性介质、生长 因子趋化刺激下，成纤维细胞向创口内聚集、增殖、合成、分泌胶原纤维逐渐形 成疤痕组织。疤痕组织主要通过两种方式影响神经功能的恢复，一是与损伤神经 粘连，直接压迫神经，并影响神经的血供；二是疤痕生长入缝合口间隙，阻碍近 端再生的神经纤维通过缝合口。研究证明，周围神经修复术后，约50％的轴突 刚通过缝合口就终止于疤痕组织中。所述的上述两种方式均会阻碍神经再生，影 响其功能恢复。而一旦形成致密疤痕，则将严重影响再生神经的通过。单纯应用 各种促进神经生长的药物或其它手段，往往不能获得理想的效果。已成为目前周 围神经损伤修复研究领域的一项亟待解决的难题。因此，研究预防周围神经术后 的疤痕增生，提高周围神经修复疗效，改善功能恢复，是当前国内外学者研究的 热点。

目前，国内外学者在基础实验和临床实践方面进行了大量的研究，主要集中 在两方面，一是利用生物制剂阻隔神经缝合口和周围组织以达到物理防粘连的效 果；二是利用甾体类激素抑制炎症反应的药理作用以达到防止疤痕增生的效果。 但是，总体效果均不令人满意。

几丁糖(Chitosan)又称壳聚糖，是几丁质脱乙酰化的衍生物，是一种含有大 量阳离子的葡萄糖胺多聚体，广泛存在于虾、蟹的外壳，贝类、动物软骨等，具 有较好的组织相容性，极强的生物活性，良好的生物降解性和特殊的生理功能， 被广泛用于医疗、保健、农业等领域。被国际学术界称为继蛋白质、脂类、糖类、 维生素和矿物质之后的人类第6生命要素。研究表明，几丁糖具有止血、止痛、 抑制微生物生长、调节巨噬细胞和成纤细胞等作用，因此，许多学者将其作为创 面愈合的促进剂。不同浓度的几丁糖及其衍生物一方面促进成纤维细胞的增殖和 迁移，有利于新生修复组织的结构重塑和构建，能增强或恢复伤口愈合的力学强 度；另一方面抑制成纤维细胞的过度增殖，防止疤痕增生，有助于外观和功能的 恢复，使伤口得到高质量的愈合。因引，可以作为局部缓释药物的良好载体，有 研究通过动物实验证实，几丁糖庆大霉素药物释放系统在治疗骨感染方面具有较 好的体内、外缓释作用，使用简单、方便、安全、无需二期取出。但是，几丁糖 在体内降解需要较长时间。

胶原(Collagen)是一类研究较深入的结构蛋白，在动物组织和器官的构成中 起着重要的作用。由于其来源广泛，具有生物可降解性、生物相容性和低免疫原 性，已应用于药物载体系统和人造血管、瓣膜等组织工程领域。胶原可应用于医 药领域的一个主要原因在于它经过自聚和交联，可形成具有一定强度和稳定性的 结构，用弱酸水提取后可制成多种形式的药物载体系统。胶原的吸收和活性物质 的释放受所用的交联剂种类和数量的影响。目前，胶原释放系统主要包括眼科用 的胶原罩、烧伤和创伤用胶原海绵，用于基因释放的微球等。

得宝松是一种长效糖皮质激素，每ml注射液由5mg二丙酸倍他米松和2mg 倍他米松磷酸二钠组成。倍他米松磷酸二钠可溶于水，在体内很快吸收而迅速起 效，而二丙酸倍他米松微溶于水，可在体内储存而缓慢吸收，维持3—6周的作 用时间。具有抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生长，并且使胶 原纤维溶解，防止粘连及瘢痕形成，从而起到抗增生的作用。但是，全身长期应 用副作用大，局部应用浓度不易控制等缺点。

尽管各种不同降解速度及力学性能的生物膜及局部缓释使药物不断问世，在 促进神经再生方面也已有了一些尝，但迄今为止，国内外尚无报道有关使得物理 阻隔和药理作用能持久、无副作用地同时发挥，促进神经再生作用的药物缓释放 系统。

发明内容

本发明的目的是提供一种几丁糖—胶原—得宝松缓释放系统。本发明缓释放 系统可用于临床周围神经修复，能为探讨几丁糖—胶原—得宝松缓释放系统促进 神经再生、提高神经功能恢复提供有意义的参考。