[发明专利]3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物及制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物及制备方法，特别是3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-胺基衍生物和3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸类衍生物及其制备方法。

背景技术：

桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有3-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。

文献J.Med.Chem.；EN；44；11；2001；1815-1826报道一系列含萘环的酰胺化合物对多巴胺受体亚型D2和D3的选择性抑制，其中，所含杂环为9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基9时，活性较好，且对多巴胺受体亚型的选择性高，从而有可能避免一些副反应。

文献J.Med.Chem.；EN；27；6；1984；758-767报道双环[3.3.1]壬烷(BCN)和3，7-二杂环[3.3.1]壬烷(HBCN)具有新颖的立体结构和多样的药理活性，已有诸多关于3，7-二氮杂环[3.3.1]壬烷(DBCN)在心血管疾病方面应用的报道。而在本文中，作者试图向双环杂环中引入新的元素硫，以考察对活性的影响。同时，还对其抗心律失常做了评价，结果发现，式10化合物具有良好的抗心律失常作用。

作为前面工作的延续，文献J.Med.Chem.；EN；30；5；1987；780-788继续报道了3，7-二杂环[3.3.1]壬烷(HBCN)类化合物在抗心律失常方面的研究，由向分子中引入硫元素，进一步替换为硒11，与常用抗心律失常药利多卡因(lidocaine)活性类似。

文献J.Med.Chem.；EN；44；13；2001；2164-2171报道化合物式12的类似物具有很好的细胞毒活性，在抗肿瘤药物研究中有一定的发展前途。部分化合物对急性淋巴白血病CCRF-CEM细胞的抑制活性达到0.05μm，对克隆腺癌细胞抑制浓度达0.011μm。

9-氮杂双环[3.3.1]壬烷是一类有着很多生理活性的分子，包括神经调节，治疗帕金森，高血压等。文献J.Med.Chem.；EN；39；24；1996；4744-4749.，研究化合物13对多巴氨递质的亲合作用，作为可卡因的同系物，现今研究很是广泛，希望发现具有可卡因的功能，但避免其副作用的靶结构，而9-氮杂环[3.3.1]壬烷系列化合物无疑是一个合适的前提化合物。在此基础上的研究，发现化合物13的活性比可卡因差100倍，也许需要在其它方面做进一步结构改造。

吗啡是最早发现的镇痛天然产物，其由4个环并联而成，为了发现活性更高结构更简单的药物，人们对其结构进行简化，吗吩烷就是其中之一。文献J.Med.Chem.；EN；38；9；1995；1523-1537报道报道化合物式14吗吩烷的酰胺类衍生物，是2-氮杂环[3.3.1]壬烷类化合物，对opioid受体亚型有很强的亲和作用，具有很好的选择性。同样，文献J.Med.Chem.；EN；37；19；1994；3163-3170报道了另一吗吩烷类化合物15是一类σ受体新的拮抗剂。

专利EP0309423报道了苯并咪唑啉的氮杂双环衍生物式16是5-羟色胺5-HT受体拮抗剂，而临床上有大量的运用于癌症化疗呕吐的药物是5-HT受体拮抗剂，5-羟色胺在中枢和外围神经系统调节中起着作用，这类拮抗剂潜在运用于偏头痛，精神分裂症和焦虑症。

专利US5583221报道双环化合物式17具有抑制蛋白激酶C异构酶活性，蛋白激酶C(PKC)在细胞生长，调控和分化中发挥重要作用，蛋白激酶C抑制剂在治疗炎症，心血管疾病，神经系统，病毒感染以及肿瘤生长中都有应用。尤其是在癌症治疗中，蛋白激酶C抑制剂作为一类新的作用靶点而备受关注。

专利US5958945报道了萘环的氮杂双环酰胺衍生物式18是5-羟色胺受体和多巴胺受体拮抗剂，该类拮抗剂可用于治疗精神方面疾病，包括精神分裂症，强迫症，焦虑，药物成瘾，运动障碍等。