[发明专利]5-羟基-1-茚酮的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及5-羟基--1-茚酮的一种新的合成方法。 

背景技术：

5羟基-1-茚酮及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前该类化合物的合成主要有以下三种方法合成5羟基-1-茚酮： 

方法A是以间羟基苯乙酸为原料，在熔融的AlCl3-NaCl中分子内环化得到相应的产物(Hartmann，Rolf W.；Bayer，Herbert；Gruen，Gertrud；J.Med.Chem.1994，1275-1281)。该方法原料也不易得，更重要的不易操作和后处理，往往做完反应后要将反应瓶敲碎处理反应。 

文献合成方法A的路线： 

方法B是以5-氨基-1-茚酮为原料，通过Sandermyer反应将相应的氨基转化为羟基(Allinger，N.L.；Jones E.S.；J.Org.Chem.1962，70-76.)，该方法原料也要通过多步合成。 

文献合成方法B的路线： 

方法C是以5-甲氧基-1-茚酮为原料，通过水解甲氧基成为羟基(Chakraborti，Asit K.；Sharma，Lalima；Nayak，Mrinal K.；JOCEAH；J.Org.Chem.2002，6406-6414)，该方法原料5-甲氧基-1-茚酮也要通过多步合成得到。 

文献合成方法C的路线： 

综上所述，目前既知的5羟基--1-茚酮成方法存在反应条件较为苛刻，后处理难，原料不易得到等缺点。 

发明内容：

本发明需要解决的技术问题是：开发一种5-羟基-1-茚酮的较为简便和易于放大和后处理的合成工艺。主要解决目前合成方法存在的反应条件较为苛刻，后处理难，原料不易得到等技术问题。 

本发明的技术方案： 

本发明以苯酚与3-氯丙酰氯反应得到相应的3-氯丙酸苯酚酯，其在三氟甲基磺酸的作用下关环得到5-羟基-1-茚酮，反应式如下： 

上述工艺中，第一步反应条件为：3-氯丙酰氯(1.2eq)既作溶剂又作反应物，反应温度100℃。第二步以三氟甲基磺酸为溶剂，三氟甲基磺酸的量可以5-20个当量，反应温度可以是120-200℃。 

本发明的有益效果：本发明解决了目前既知的合成方法反应条件较为苛刻，后处理难，原料不易得到等缺点。以工业常用原料苯酚为起始物与3-氯丙酰氯反应得到相应的3-氯丙酸苯酚酯，其在三氟甲基磺酸的作用下关环得5-羟基-1-茚酮。该工艺最后的关环易于操作，反应后处理简单，收率高，易于放大，可以实现5-羟基-1-茚酮实验室快速制备。 

具体实施方式：

实施例1

1.3-氯丙酸苯酯的合成 

苯酚(9.4g，100mmol)溶解在3-氯丙酰氯(15g，120mmol)中，反应混合物在氮气保护下100℃搅拌12h，TLC检测直到苯酚反应完毕。反应物冷却到室温，倒入120mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(120mL×3)，合并有机相，用1M的NaOH，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到3-氯丙酸苯酯(16.6g，产率90％)¹H NMR(CDCl₃)：.3.03(t，2H)，3.85(t，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)。 

2.5-羟基-1-茚酮的合成 

3-氯丙酸苯酯(1.85g，10mmol)溶解在三氟甲磺酸(4.42mL，50mmol)中，反应混合物在氮气保护下放入温度已达到170℃的油浴中搅拌2h。反应物冷却到室温，倒入20mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到5-羟基-1-茚酮(750mg，产率51％)¹H NMR(CDCl₃)：2.66-2.69(m，2H)，3.06(t，2H)，6.36(s，1H)，6.84(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.66(dd，1H). 

.HPLC(method：0-60/6minute)：Rt＝2.32。