[发明专利]一类喹唑啉酮类抗球虫药物

说明书

发明领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一类喹唑啉酮类抗球虫药物。

背景技术

常山是一种治疗疟疾用的中药，文献报道还具有抗鸡球虫的作用(中国兽医科技，2000，NO 05，37；养禽与禽病防治，2006，NO 09，10)，但同时具有腹泻和呕吐等副作用(J.Med.Chem.1970，Vol 13，867)。1949年中国化学家赵承嘏等证实了其有效成分为常山碱(febrifugine)(1)和异常山碱(isofebrifugine)(2)(J.Am.Chem.Soc.1948，70(5)：1765)，从化学结构来看它们都是喹唑啉酮型生物碱，分子式：C₁₆H₁₉N₃O₃。

目前在养殖业中作为抗球虫药物使用的常山酮(halofuginone)(3)化学名称为：7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-派啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4-(3H)-喹唑啉酮，在抗家禽球虫病方面具有独特的功效，与其它同类抗球虫药物相比具有用量小、抗药持续性好和毒性小和安全性较好的特点(饲料研究饲料研究，2005，NO6，35)。美国氰胺(Cynaamid)公司(USP3320124、2775597)和上海因诺生化科技有限公司(CN1651428A)分别对其合成进行了相关报道。

常山酮是由7-溴-6-氯喹唑啉酮和哌啶基溴代酮两个重要的中间体，经过缩合和脱甲氧基后制得(反应式一)。

其中7-溴-6氯喹唑啉酮的合成路线如反应式二，哌啶基溴代酮的合成路线如反应式三(扬州大学学报(农业与生命科学版)，1988，NO 04，17；1984，NO 02，1)。

从上述反应式可以看出，该化合物的合成一共需要18步，较长的合成路线造成该化合物的价格偏高，影响产品的使用。为了寻找成本更低的抗球虫药物，我们利用1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮和1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮和卤代喹唑啉酮连接，合成一类新的喹唑啉酮类抗球虫药物。

发明目的

本发明设计并合成一类喹唑啉酮类抗球虫药物，此类化合物可用于预防和治疗鸡球虫病。

发明内容

本发明保留常山碱类化合物中的喹唑啉酮部分，利用1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮和1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮，与卤代喹唑啉酮连接，合成具有抗球虫活性的取代喹唑啉类衍生物，其结构通式如下：

n＝1，2

a.R₁＝H，R₂＝H，R₃＝H；  b.R₁＝Cl，R₂＝H，R₃＝H； c.R₁＝Br，R₂＝H，R₃＝H；

d.R₁＝I，R₂＝H，R₃＝H；  e.R₁＝Cl，R₂＝H，R₃＝Br；f.R₁＝Cl，R₂＝H，R₃＝Cl；

g.R₁＝Br，R₂＝H，R₃＝Br；h.R₁＝I，R₂＝H，R₃＝Br； i.R₁＝Br，R₂＝H，R₃＝Cl；

j.R₁＝F，R₂＝H，R₃＝Br； k.R₁＝F，R₂＝H，R₃＝H；l.R₁＝H，R₂＝H，R₃＝Cl.

此类化合物的结构特征是含有卤代喹唑啉酮环、丙-2-酮基或丁-2-酮基和邻甲氧苯基的一类新型喹唑啉酮衍生物。它们在结构上与常山酮相比较主要有两点不同：(1)利用苯环代替了常山酮中的哌啶环；(2)利用甲氧基代替了常山酮中的羟基。与常山酮相比合成此类化合物具有步骤短，成本低的特点，同时利用甲氧基来代替羟基又保证了此类化物的稳定性，有利于储存和应用。