[发明专利]N－芳基－β－芳胺基－丙酰胺类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及N-芳基-β-芳胺基-丙酰胺类化合物(I)及其制

备方法、药物组合物和在制备预防或/和治疗前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、

重度雄激素依赖型脱发或痤疮等症状或疾病的药物中的用途。

(式中R₁，R₂，R₃，R₄表示H、卤素、C₁～C₁₂烷基、C₃～C₇环烷基、C₆～C₁₂芳基、C₁～C₁₂烷氧基、C₆～C₁₂芳氧基、C₁～C₁₂烷硫基、C₆～C₁₂芳硫基、硝基、氰基、羧基、羟基、CF₃、NR₅R₆；R₅，R₆表示H、C₁～C₁₂烷基、C₆～C₁₂芳基；R₁，R₂，R₃，R₄可在苯环的任意可能位置；R₁，R₂，R₃，R₄可以相同，也可以不同；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基)

背景技术

雄激素是睾酮、二氢睾酮、肾上腺雄酮等激素的总称，主要由睾丸的间质细胞分泌，肾上腺皮质和卵巢也能分泌少量的雄激素，它通过与雄激素受体(AndrogenReceptor，AR)结合发挥重要的生理功能。雄激素或其受体的代谢及功能紊乱可诱发多种疾病或加速疾病进程如：前列腺增生、前列腺癌、男性不育、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发和痤疮等，这些疾病不仅严重影响了患者的生理和心理健康，而且极大地降低了他们的生活质量。

良性前列腺增生是泌尿外科最常见的疾病之一，已经成为威胁男性健康的“隐形杀手”。临床统计表明，40～79岁期间，良性前列腺增生症的发病率约为50％，80岁以上的男性发病率则高达80％。随着生活节奏不断加快，良性前列腺增生患者 日渐增多，且患者有呈年轻化发展趋势。良性前列腺增生不仅严重影响了患者的生活质量，同时也容易诱发多种潜在并发症：如急性尿潴留、泌尿道感染、肉眼血尿、膀胱憩室、结石、肾积水、肾功能衰竭等。研究表明，患者体内的二氢睾酮是良性前列腺增生最主要的诱因。

前列腺癌是老年男性发病率较高的另一种疾病，在欧美地区的发病率和死亡率非常高。我国前列腺癌发病率虽低于欧美国家，但近年来随着人口老龄化的迅速增加，传统饮食结构的改变，加上对这类疾病诊断水平的提高，发病率呈显著增长趋势，而且临床调查表明这类患者的年龄出现低龄化倾向。有关前列腺增生/前列腺癌的病因学研究和临床治疗已在全世界范围内受到医学界的广泛关注。

由于在前列腺癌前期/中期阶段，80～90％均为雄激素依赖型，因此，其临床治疗主要是降低血清中雄激素水平和抑制雄激素受体的功能。AR拮抗剂是目前临床上治疗前列腺癌的重要手段，它竞争结合前列腺发病部位的雄激素受体，阻滞前列腺细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素对靶器官的效应，从而抑制肿瘤细胞的生长，减小肿瘤体积并延缓疾病进程。相比于其它抑制雄激素的治疗方法，如睾丸切除、服用促黄体素释放激素类似物或睾酮合成酶(如5α-还原酶)抑制剂等，AR拮抗剂还能阻断肾上腺来源的雄激素与其受体的结合，弥补其它治疗方法的不足。此外，AR拮抗剂还能用于治疗前列腺增生、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发(秃顶)、痤疮等常见病症。