[发明专利]2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生物制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生物在制备抗肿 瘤药物组合物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤已成为危害人类健康和生存的重要杀手，特别是近年来，随着环 境的恶化，恶性肿瘤的发病率已出现明显的上升趋势。尽管随着新一代化疗药 物如紫杉醇、吉西他宾、格力卫等的应用，患者的生存获得一定益处，但大多 数癌症患者的预后仍较差，死亡率高，典型的如肝癌和前列腺癌等。因此，研 发新型特别是具有崭新母体结构的抗肿瘤药物或从现有的化合物中筛选出新的 抗肿瘤药物已成为当务之急。

发明人经过研究发现2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生物具有抗肿瘤活性。其结 构式如下：

式中，R₁为氢、氨基或羟基；R₂为氢、溴、氯、氟、甲氧基或三氟甲氧基； R₃为氢、溴、氯、氟、甲氧基或三氟甲氧基。

而发明人在研究中更进一步发现化合物3-amino-N-(4-chlorobenzyl)-7- (3-methoxyphenyl)-4H-thiopyrano[2，3-b]pyridine-2-carboxamide，是一种 以2-甲酰胺基噻吩并吡啶为母体结构的化合物，是2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生 物之一，该化合物具有明显的抗肿瘤活性。其相对分子质量为423.915，为黄色 粉末，水溶性较差，可溶于二甲基亚砜(DMSO)及乙醇等溶剂。其结构式如下：

目前还没有关于该化合物和其它2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生物的医药用途 报道。

发明内容

发明人经过研究发现2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生物具有抗肿瘤活性，特别 是3-amino-N-(4-chlorobenzyl)-7-(3-methoxyphenyl)-4H-thiopyrano[2，3-b] pyridine-2-carboxamide，可用于制备治疗肿瘤疾病的药物组合物。2-甲酰胺 基噻吩并吡啶衍生物具有式I所示结构：

其反应式如下：

其中，R₁为氢、氨基或羟基；R₂为氢、溴、氯、氟、甲氧基或三氟甲氧基； R₃为氢、溴、氯、氟、甲氧基或三氟甲氧基。

进一步的，R₁为氢或氨基；R₂为氢或甲氧基；R₃为氢或氯。

优选的，R₁为氨基；R₂为甲氧基；R₃为氯。

发明人特别发现2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生物中如下式II化合物具有较 好的抗肿瘤活性，相对分子质量423.915，结构式如下所示：

式II为黄色粉末，难溶于水，可溶于二甲基亚砜(DMSO)及乙醇等溶剂。 其化学名为：英文名：3-amino-N-(4-chlorobenzyl)-7-(3-methoxyphenyl)- 4H-thiopyrano[2，3-b]pyridine-2-carboxamide；中文命名：3-氨基-N-(4-氯 苄基)-7-(3-甲氧基苯基)-4H-噻吩[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。在下述实施例中 所使用的2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生物均指该化合物。

式II化合物的制备方法为：以对甲氧基苯乙酮1为原料，先与N，N-二甲基 甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应得到烯胺酮2，再与氰基硫代乙酰胺关环得 到3，后再与酰胺5缩合得到甲酰胺基噻吩并吡啶类目标产物，3步反应以32％ 的总产率得到式II目标产物。

该制备方法优点在于：反应步骤简短，所需原料试剂廉价易得，不需要柱 层析纯化，整个过程只需1次重结晶，即可得到高纯度的目标产物。

本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种抗肿瘤药物组合物。该抗肿 瘤药物组合物是以式I所示的2-甲酰胺基噻吩并吡啶衍生物为主要活性成分添 加药学上可接受的辅助性成分制备而成的：

其中，R₁为氢、氨基或羟基；R₂为氢、溴、氯、氟、甲氧基或三氟甲氧基； R₃为氢、溴、氯、氟、甲氧基或三氟甲氧基。