[发明专利]肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物及合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物及合成方法和用途，具体说是以聚天冬酰胺大分子为载体，侧链含有肿瘤靶向基团和稳定的自由基化合物及其它们的合成方法和用途。本发明属于医药学、化学技术领域。

背景技术

自由基是具有一个或多个不成对电子的原子或原子团化学物质，易与其它物质发生化学反应。大多数自由基的寿命都非常短，常以毫秒或毫微秒记。电子顺磁共振(Electron Paramagnetic(Spin)Resonance，EPR orESR)是一种检测和分析生物自由基的最有效手段。近年来，电子顺磁共振成像(EPR Imaging，EPRI)，作为对生物体内活性顺磁物质如自由基在体内检测及多维成像分析的方法，现广泛应用于对实验动物多种组织或器官，如肿瘤、心、脑、肝脏、肾、胃、以及腹腔、胸腔的E皮肤等进行成像检测。(化学通报，1997，11，48-53)

与核磁共振成像(MRI)及X线CT相比，在电子顺磁共振成像诊断剂(EPRImaging Contrast Agent)的增强作用下，EPRI对癌症检测具有以下优势：

(1)体内自由基往往直接参与生物体的某些生理和病理过程，在癌症的发生与发展中起主要作用，所以EPRI不仅仅是结构性成像，而且是直接对癌症致病因子的无损成像检测分析，可以揭示癌症发生与发展规律。目前尚无其它方法可有效地解决这一问题。

(2)EPRI有更好的分辨率，产生成像信号的物质及所获得的信息也将更多。

(3)借助于EPRI诊断剂如某些自旋探针对生物体内微环境极敏感的特性，可对癌症组织中不同区域氧分压、pH值或NO分布进行成像，分析生物体内某些理化特性的空间差别。可实现对癌症中氧浓度的无损空间定位及血液中的浓度分布。还可提供不同结构化合物在生物体中有效作用部位的区别。

(4)进行药物代谢研究，通过观察自由基在体内的动态分布特性，可以得到有关药效、药代的重要信息。(NMR in Biomedicine，2004，17：240-262)

在美国、英国等发达国家，电子顺磁共振成像(EPRI)正处于人体局部器官与组织以及全身检测的临床研究与开发阶段，随着电子顺磁共振技术、电脑软件数据处理技术以及稳定自由基EPRI诊断剂的快速发展，这一技术有望很快进入人体全身多种疾病的临床检测与诊断。

生物体内顺磁性物质的含量通常低于毫摩尔水平，活体组织中内源性活性自由基浓度低、寿命短，更限制了对之直接EPRI的可能性，因此EPRI必须依赖外源性稳定的顺磁物质(标记物、探针等)引入动物体内实现成像。对生物自身顺磁物质如NO自由基的EPRI，也要借助于向体内引入自旋捕捉剂，从而形成加合物来实施成像。外源性顺磁物质即电子顺磁共振成像(EPRI)诊断剂，一般为稳定的自由基，如异氮杂茚、咪唑啉、恶唑烷酮、哌啶、吡咯烷基类自由基。

在目前EPRI诊断中，电子顺磁共振成像(EPRI)诊断剂引入体内的浓度须大于0.1mmol/kg，才能获得有效的成像信号，而高浓度稳定自由基往往会对动物的生理和病理过程产生影响与干扰。而且这些小分子的稳定自由基，在体内代谢速度快，存留时间短，利用率低，不具有组织或器官选择性或靶向性，尤其对肿瘤的成像效果较差。因此肿瘤靶向性电子顺磁共振成像(EPRI)诊断剂将是EPRI研究与应用的重要发展方向。

发明内容

本发明的目提供一类肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物及合成方法和用途，根据磺胺类化合物、卟啉类化合物或叶酸类化合物及其衍生物对肿瘤细胞具有较强的亲和性，能被肿瘤摄取的特点，(1)用靶向性化合物对稳定自由基化合物进行结构改造，通过酰胺键或其它类型的间隔基引入聚天冬酰胺的侧链，从而合成大分子诊断剂；(2)将上述靶向性化合物和稳定自由基化合物与聚天冬酰胺的侧链共价键连，形成大分子诊断剂，期望获得亲水性好，对肿瘤或癌症具有靶向性的新一类实用大分子电子顺磁共振成像(EPRI)诊断剂。这类诊断剂对肿瘤细胞具有强的亲和性，能主动地改变在体内的自然分布，导向并富集至肿瘤组织或细胞内，可被肿瘤摄取，实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度，造影效果好，用量低，毒性小。

肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物，其具有以下列结构：以聚天冬酰胺大分子为载体，侧链含有肿瘤靶向基团和稳定的自由基化合物，所述的肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物具有式1或式2的化学结构式

式1

式2

其中x，y，m，n，1为不含零的自然数。