[发明专利]高生物粘附温敏水凝胶及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物粘附温敏水凝胶和制备方法及其在粘膜给药制剂、注射缓释制剂中的应用。

背景技术

长期以来，医学界一直期望能找到一种方法，可以在需要的时候将需要量的药物投入至人体器官.利用智能凝胶来自动感知体内的状态而控制药物的释放越来越引起人们的重视.一类新的给药系统——智能给药系统应运而生.智能给药系统能对外界的某种刺激信号做出响应，根据刺激信号的性质、强弱调整药物的释放.依据刺激信号的不同，智能给药系统可以分为物理刺激响应性药物释放系统、化学刺激响应性药物释放系统和生物信号刺激响应性药物释放系统，其中温度刺激响应性药物释放系统是目前研究最深入的系统。温敏凝胶是这一系统应用最广的制剂形式，采用一类能响应温度变化而发生形变(溶胀或收缩)的高分子材料，这类高聚物凝胶大分子链的构象能响应温度刺激而发生变化，在低临界溶解温度(low critical solution temperature，LCST)下凝胶体积会发生突然收缩与膨胀，达到方便使用、控制药物释放的目的。

聚-N-异丙基丙烯酰胺(Poly-N-isopropylacrylamide，PNIPAAm)就是其中的典型代表，其LCST约为32℃，接近人体体温37℃，且该温度可通过调节聚合物骨架中的亲水或疏水组分实现上移或下降，因此受到了人们的广泛重视。但PNIP AAm水凝胶一般是用有机交联剂[如N，N′亚甲基双丙烯酰胺(BIS)]通过化学交联的方法制备，安全性受到影响。

温敏性壳聚糖(chitosa)-甘油磷酸钠(GP)是一种pH值中性的、在室温或低于室温时可保持液态、温度迭体温时可凝胶化的材料，被预言有望成为一种可注射的、非肠道非静脉的药物，尤其是生物大分子制剂的载体和细胞支架材料。但壳聚糖(chitosa)-甘油磷酸钠(GP)实际上是一种拟温控水凝胶，即在低温下也有胶凝存在，只是胶凝时间较长，最长可达3个月，这一特性因无法保证药物在储存过程中的稳定性，而严重影响了其作为药物载体的应用前景。

泊洛沙姆(poloxamer)是目前研究得最深入的制备温度敏感型原位凝胶的高分子材料，含有泊洛沙姆的处方可以增加药物在作用部位的驻留时间，提高生物利用度和药效，且具有适当的胶凝温度，不足之处是胶凝机械强度低、溶蚀性快。有学者采用壳聚糖(chitosan，cs)与泊洛沙姆联合应用，极大改善了凝胶得机械强度，并可增加黏膜通透性，提高黏度、延缓药物释放的作用。但壳聚糖在中性和碱性条件下不溶解，pH值超过6.2出现水凝胶样沉淀，而人体的正常生理pH值，除阴道、胃的pH在4以下外，其余均超过pH6.5-8。因此，泊洛沙姆与壳聚糖的联合应用，尽管解决了凝胶的机械强度，但无法解决在正常生理pH条件下(除阴道、胃)的凝胶析出问题，限制了其作为注射给药及粘膜给药的应用。

羧甲基壳聚糖是甲壳胺的高级衍生物，由甲壳质在碱性条件下与氯乙酸反应得到。与甲壳质相比，其物理、化学性质均得到优化，具有100％水溶性，保留了一般壳聚糖对人体保健的一系列优点，还具备一般壳聚糖所不具备的无涩味等对人体健康更加有利的特点，包括抗菌、抗炎等作用，有极好的药用特性。

发明内容

本发明就是针对上述问题提供一种高生物黏附温敏凝胶及其制备方法，可用于粘膜给药制剂及注射给药制剂的制备，并获得一种在病理、生理条件下，凝胶特性符合应用要求的智能药物缓释制剂，以方便临床应用，减少给药频率、提高病人顺应性；增强治疗效果、降低毒副作用。

本发明提供的技术方案是：高生物粘附温敏水凝胶其组成包括：10-40％泊洛沙姆、0.1-10％羧甲基壳聚糖和50％-99.8％水，且各组分之和为100％，以上百分比为重量百分比。

上述温敏水凝胶的pH值为5-12。

本发明还提供了上述温敏水凝胶制备方法：将泊洛沙姆加水搅拌均匀，加入羧甲基壳聚糖，搅拌均匀，得到高生物粘附温敏水凝胶。该温敏水凝胶消泡后可作为药物载体应用。

将药物加入消泡后的凝胶，搅拌分散溶解，热压灭菌，无菌灌装、密封，即得粘膜给药用制剂和注射给药用制剂。