[发明专利]含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体地说是一种含有替罗非班和抗血栓形成药活性成分的药物组合物，其活性成分是替罗非班和阿司匹林。

背景技术

冠状动脉血栓及脑动脉血栓形成为主的血管栓塞性疾病的发病率目前呈上升趋势，并严重危害人的健康。冠状动脉内富含血小板的血栓形成在急性冠脉综合症(acute coronary syndrome，ACS)和心脏介入(PCI)术后主要并发症的病理中都占有重要的地位。以不稳定型心绞痛(UAP)和心肌梗死(MI)为代表的ACS是冠状动脉疾病发病和死亡的主要原因。ACS有共同的病理生理学基础，即冠状动脉粥样斑块破裂，形成血栓，使冠脉血管部分或完全闭塞，导致心肌缺血或心肌梗死的出现，而血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤。因此，使用有效的抗血栓形成药物，尤其对血小板功能具有抑制作用的药物是治疗ACS患者的主要手段。

阿司匹林(Aspirin，ASA，乙酰水杨酸)的使用已经有100多年的历史，它通过不可逆的抑制血小板环氧化酶，减少TXA₂的合成和释放达到抑制血小板聚集的作用，目前已广泛用于心脑血管病的初级和二级预防。最新的研究表明，长期使用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)可有效地发挥抗血小板作用，剂量低于75mg/d疗效不肯定，而急性期最初剂量至少需150mg/d。阿司匹林虽然可抑制血小板聚集，但它仅是阻断血小板激活和表达的多种途径中的一种(目前所知的血小板激活剂就达90余种)，故抗血小板作用强度相对较弱，且缺乏特异性。阿司匹林最常见的不良反应是引起胃黏膜损害，即使是小剂量也可能引起部分人群胃肠道不适。另外，阿司匹林难溶于水，一般用做片剂、胶囊剂等药物剂型。

赖氨酸阿司匹林(赖氨匹林、Aspirin-Lysine)、精氨酸阿司匹林(精氨匹林、Aspirin-Arginine)为阿司匹林分别和赖氨酸、精氨酸组成的复盐，作用与作用机制与阿司匹林相同，其特点是易溶于水，故适用肌注或静注，起效快，血浓度高，副作用小，既保留了阿司匹林的抗血栓活性又降低了对胃肠道的刺激作用。

替罗非班(Tirofiban)，化学名：(S)-N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物，为一种强有力的非多肽类血小板糖蛋白(GP)II b/IIIa受体拮抗剂。其分子结构式如下所示：

替罗非班通过选择性地与血小板膜上GP II b/IIIa受体结合，占据了其上的结合位点，使GP II b/IIIa受体不能与凝血因子I结合，从而抑制血小板聚集。替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效，其抑制作用与剂量成正比。研究表明替罗非班使病人急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、心肌梗死)和行冠状动脉内介入治疗的病人均有抑制血小板聚集的作用。国际上大规模、多中心的临床试验(PRISM，PRISM-PLUS，RESTORE)证明替罗非班能明显降低ACS的心血管不良事件发生率。替罗非班可使出血时间延长。该药0.1-0.2μg/kg/min静滴4h后可使正常人出血时间延长1.5-5.8倍。替罗非班0.075-0.15μg/kg/min静滴48h可使不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人出血时间延长到105-19.7min(Kerelakes DJ，Kleiman NS，Ambrose J，et al.J Am Cell Cardiol，1996，27：536-542.)。出血时间延长可降低因出血风险而造成的死亡。替罗非班与噻氯匹啶合用时出血时间并不比单用替罗非班更加延长，但替罗非班与阿司匹林合用时可使出血时间比单用替罗非班更加延长。

目前替罗非班推荐使用剂量为0.4μg/kg/min静滴30min，随后以0.1μg/kg/min速度持续静滴。不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人可使用2-3d。对冠状动脉内介人治疗病人，可在治疗开始前将本药10μg/kg一次静脉推注，并以0.15μg/kg/min速度持续静滴，使用时间为36h。

目前的临床治疗方案中，对于在手术过程中预防出血或急性心梗的产生，是在手术前后接受口服阿司匹林、静脉注射肝素等维持治疗。但在介入术中冠脉内血栓并发症尤其是对昏迷或无意识的高危ACS患者，口服用药相对困难，这是个临床上急待解决的问题。

发明内容