[发明专利]一种新的抗血栓形成的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体地说是一种新的由ADP受体拮抗剂、吲哚布芬以及一种或多种适量的药物赋形剂组成的抗血栓形成的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

心、脑血管疾病是当今世界上威胁人类身体健康的最严重疾病，其发病率已超过肿瘤而跃居第一。血小板聚集在止血与血栓形成中具有关键的作用，多种物质都可以通过各自特异性受体引起血小板的活化与聚集，血小板聚集引起血栓形成是心脑血管疾病发生的重要原因(Mills DCD.Thromb Haemost，1996，76：835-856)。目前市场上常用的的抗血栓药物有阿司匹林、吲哚布芬、噻氯匹定、氯吡格雷等。

长期服用小剂量阿司匹林(Aspirin，ASA，75-100mg/d)，对那些有阻塞性血管事件包括急性心肌梗死(AMI)或缺血性卒中，稳定或不稳定型心绞痛，陈旧性心梗或脑缺血，周围动脉疾病或房颤的患者有保护作用，可减低心血管事件的再发生，降低病死率。但事实上，已知在从花生四烯酸至前列腺素和诱导血小板聚集的血栓烷素A₂(TXA₂)途径中，环氧化酶抑制剂阿司匹林起到了该途径所需环氧化酶的不可逆“自杀性”抑制剂的作用。另外，长期使用阿司匹林产生胃黏膜损害，显著增加了胃肠道出血的风险，阿司匹林在 75-100mg/d的抗血栓剂量范围内上消化道出血的危险增加两倍，这是采用任何其他手段如肠溶和进食时服用都不能解决的。

二磷酸腺苷(ADP)是人们发现最早、也是体内最重要的诱导血小板聚集的物质。噻氯匹定(Ticlopidine)和氯吡格雷(Clopidogrel)同属噻吩并吡啶衍生物，均为法国SANOFI公司开发的血小板ADP受体拮抗剂，它通过改变血小板膜及干扰膜纤维蛋白原的相互作用，阻断血小板膜上糖蛋白IIb/IIIa受体，抑制由ADP及其他血小板激活剂诱导的血小板聚集反应，达到抗血小板聚集作用。

噻氯匹定在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著。但噻氯匹定可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等严重的副作用，且有的是致命性的。美国FDA仅批准噻氯匹定用于阿司匹林无效或不能耐受的患者，此外噻氯匹定起效慢，不适用于ACS的早期治疗。氯吡格雷比噻氯匹定的抗血小板活性高6倍，作用强度和耐受性均高于噻氯匹定，其ADR则较噻氯匹定小。氯吡格雷在临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠状动脉综合征、预防冠状动脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。

为了结合在抗血小板聚集药效上的优点，国外已经有了阿司匹林联合噻氯匹定、阿司匹林联合氯吡格雷用药在冠脉内支架植入术后预防支架内再狭窄和血栓性并发症、经皮冠状动脉成形术(PTCA)后的血栓形成等治疗方面的报道并取得了较好的疗效，氯吡格雷合用阿司匹林相对于噻氯吡定合用阿司匹林在安全性及耐受性方面有显著的优 越性。

专利FR19750012084(1978-12-17)要求保护噻氯匹定和阿司匹林的组合作为赋予血动力学作用的抗血小板聚集的用途，其定性和定量上都比单独的噻氯匹定优越得多，这些结果借助于通过测定ADP或胶原诱导的血小板聚集进行的与血小板聚集抑制性质相关的药学研究被证明。在临床上，阿司匹林联合噻氯匹定应用对血小板的抑制作用增强，在经皮冠状动脉成形术(PTCA)后的血栓形成中效果很好，使患者的死亡、心肌梗死、血栓的形成、血管重建术的危险性都较低，与阿司匹林组相比下降75％。

在专利WO9729753(1997-8-21)中，公开了一种含有氯吡格雷和阿司匹林的药物制剂组合物，对于胶原诱发的血小板聚集，该组合物产生了显著的协同增效作用，并简单叙述了二者协同增效作用的机理。但尽管氯吡格雷和阿司匹林的组合物有显著的抗血小板聚集的协同增效作用，但该组合物仍然没有解决氯吡格雷合并的TTP比噻氯匹定合并的TTP更易复发的风险以及二者对胃肠道的副反应相关的问题，因此该方法不是最优的，不能作为基本的解决方法。而且McQuaid等发现，阿司匹林(75mg)和氯吡格雷(75mg)联合治疗进一步增加了严重出血的概率。两药联用所致严重出血危险显著高于任一药物单用，对急性冠脉综合征和置入冠脉支架(尤其药物洗脱支架)的患者利大于弊，而在心血管病一级预防中则弊大于利。以上所有这些均限制了氯吡格雷和阿司匹林的组合物复方制剂的应用。

发明内容