[发明专利]糖酯类化合物的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及医药领域，特别是糖酯类化合物的制备方法。

二、背景技术

药物的糖苷化修饰是药物化学修饰中一种常用的方法，糖苷化修饰不仅可以减少药物的毒副作用、提高药效，还可以赋予原有药物特殊的理化性质和生理活性，甚至会产生新的药理作用。含有羧基的药物通常制备成各种糖的糖苷酯。传统的非甾体解热镇痛药(NSAIDs)一般都含有羧基，该类药物对胃肠道刺激性较强，可以制备成糖酯类化合物，以降低其毒副作用，提高疗效。有关糖酯类化合物有多种制备方法，最常用的为相转移催化法，在相转移催化法中，不仅要选择价格昂贵的四丁基溴化铵等做催化剂，还要提供较高浓度的强碱性条件，NaOH用量的多少对糖酯的产率影响极大，NaOH用量较小时，反应产率比较低，用量太大时，由于酰基溴代糖易发生分解，同样影响糖酯的产率。相转移催化下的糖酯类化合物一般都难以纯化，绝大多数都要经过柱层析，产率通常比较低。因此需要建立一种简便易行用于糖酯类化合物制备的新方法。

三、发明内容

针对上述情况，本发明之目的在于提供一种新的糖酯类化合物的制备方法，可有效解决糖酯类化合物难以纯化、产率低的问题，其解决的技术方案是，羧酸盐或将羧酸转化成盐(羧酸盐是指由羧酸与碱中和而生成的盐)，与溴代糖中间体，于自然条件下，在偶极溶剂中或偶极溶剂与卤代烷的混合溶剂中或在卤代烷溶剂中发生亲核取代反应，制备糖酯类化合物；还可是羧酸与溴代糖中间体，在缚酸剂存在下，于自然条件下，在偶极溶剂中或偶极溶剂与卤代烷的混合溶剂中或在卤代烷溶剂中，反应，制备糖酯类化合物。本发明选择了临床疗效确切、用药量较大的几种NSAIDs为研究对象，采用了一种新的制备方法，制备出了相应的糖酯类化合物。本发明制备方法与报道过的制备方法相比，操作简便，绿色环保，无污染，产率高，既适合实验室使用，也适合工业化生产。

四、附图说明

图1为双氯芬酸-四乙酰基葡萄糖酯图谱。

图2为萘普生四乙酰基葡萄糖酯图谱。

图3为吲哚美辛四乙酰基葡萄糖酯图谱。

图4为水杨酸四乙酰基半乳糖酯图谱。

图5为水杨酸全乙酰基乳糖酯图谱。

五、具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。

本发明的制备方法是：

(一)羧酸盐直接反应法

由羧酸盐或由羧酸制备糖酯类化合物时，若是羧酸，先将羧酸转化成盐(如钠盐或钾盐等)，羧酸盐与溴代糖中间体的摩尔量比为1∶0.5-2，取0.1M羧酸盐，溶于50ml～500ml的偶极溶剂中，加入溶解有溴代糖中间体的偶极溶剂或者卤代烷的溶液，或者偶极溶剂与卤代烷的混合溶剂的溶液，偶极溶剂或者卤代烷的加入量，或者偶极溶剂与卤代烷的混合溶剂的加入量以使溴代糖中间体完全溶解即可，羧酸盐与溴代糖中间体在自然条件下直接发生亲核取代反应，反应大约在1～24小时以后达到平衡，当反应平衡后的混合液为偶极溶剂下的反应混合物时，将反应平衡后的混合液倾入冰水或水中，有固体析出，分出固形物，用有机溶剂重结晶，得到纯化的糖酯类化合物；当反应平衡后的混合液为卤代烷溶剂，或偶极溶剂与卤代烷的混合溶剂下的反应混合物时，回收部分溶剂后，缓慢倾入冰水中，剧烈搅拌，分离有机层，回收剩余的溶剂，得粗产物，将粗产物用有机溶剂重结晶，得糖酯类化合物，其产率约在30～95％之间，

羧酸盐直接反应法的化学反应式为：

其中1为R-COO^-是指双氯芬酸钠、萘普生羧酸盐、吲哚美辛羧酸盐、布洛芬羧酸盐、水杨酸盐等其它有机酸的盐的任何一种，2为上述有机酸的盐与糖中间体生成的各种糖酯；

a是指偶极溶剂，或卤代烷溶剂，或偶极溶剂与卤代烷的混合溶剂。

(二)有机胺或有机碱反应法

由羧酸制备糖酯类化合物时，羧酸与溴代糖中间体的摩尔量比为1∶0.5-2，取0.1M羧酸，溶于50ml～500ml的偶极溶剂中，加入溶解有溴代糖中间体的偶极溶剂，或卤代烷溶剂，或偶极溶剂与卤代烷的混合溶剂，再加入5ml～100ml的缚酸剂，羧酸可与溴代糖中间体在自然条件下搅拌反应，反应大约在1～24小时以后达到平衡，当反应平衡后的混合液为偶极溶剂下的反应混合物时，将反应平衡后的混合液倾入冰水或水中，有固体析出，分出固形物，用有机溶剂重结晶，得到纯化的糖酯类化合物产品；当反应平衡后的混合液为卤代烷或偶极溶剂与卤代烷的混合溶剂下的反应混合物时，回收部分溶剂后，缓慢倾入冰水中，剧烈搅拌，分离有机层，回收剩余的溶剂，得粗产物，将粗产物用有机溶剂重结晶，得糖酯类化合物，其产率约在30～95％之间，