[发明专利]2,4-二羟基查尔酮类衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域，更具体地说，是涉及一类新的查尔酮类衍生物及其 制备方法，以及含有它们的药物组合物和作为抗肿瘤药物的用途。

技术背景

肿瘤是威胁人类生命的常见疾病，据统计，每年全球肿瘤死亡总数达700万人，我国每年 死于肿瘤者100多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因，因此寻找有效、安全、 毒副作用小的抗肿瘤药物，彻底攻克肿瘤，一直以来是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标， 同时也是世界医学界重要的研究课题之一。

查尔酮类化合物是一类存在于植物体中的天然化合物，其结构和理化性质非常多样，广 泛存在于植物界中，是人类食谱中不可缺少的一部分。目前研究发现查尔酮类化合物的抗肿 瘤作用主要表现为：(1)抑制细胞增殖，对肿瘤细胞有细胞毒作用，对正常细胞无毒性和致突 作用，同时具有抗氧化和正向的免疫调节作用；(2)诱导肿瘤细胞凋亡；(3)查尔酮类化合物 能抑制细胞信号转导过程中的酪氨酸蛋白激酶、蛋白激酶等的活性；(4)查尔酮类化合物具 有抗炎、抗氧化作用和促进抑癌基因表达而抑制癌基因表达的作用。近几年有关黄酮类化合 物受到国内外专家学者的广泛关注。

发明内容

本发明的一个目的是利用合成的技术手段，对母体为2，4-二羟基查尔酮类结构化合物进 行设计、优化、改造，提高该类化合物的抗肿瘤活性，研制新型结构的抗肿瘤药物。本发明 提供了具有通式I结构化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I结构的新型2，4-二羟基查尔酮类衍生物及其 药学上可接受的盐。

本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以 及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗肿瘤方面的应 用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明的通式I化合物具有下述结构式：

其中，

R₁为：氢原子，C_1-6烷基氧基；

R₂为：氢原子，C_1-6烷基，C_3-6不饱和烷基，COR’；其中，R’为：C_1-6烷基，C_3-6不 饱和烷基。

R₃为：氢原子，C_1-6烷基，C_3-6不饱和烷基。

此外R₂，R₃可以是闭合的环，该闭合环状的取代基团可以是由氨基、羟基、羧基等基 团取代的C_4-7饱和或不饱和的氮杂环烷基。

R₄为：苯基、芳香杂环以及被C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CN、OH、 F、Cl、Br、I、CF₃、N(R’)₂、NHCOR’、COOR’等基团单取代至三取代的苯基、芳香杂环。 其中，R’为：H、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基。

优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，

R₁为：甲基，乙基、异丙基、

R₂为：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环 己烷基；丙烯基、2-丁烯基、异丁烯基、异戊烯基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、丙烯酰基、 异丁烯酰基、异戊烯酰基。

R₃为：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环 己烷基；丙烯基、2-丁烯基、异丁烯基、异戊烯基。

当R₂，R₃是闭合的环，取代基的结构为哌啶环、哌嗪环、4-哌啶酮环、四氢吡咯环、3- 羟基-2-羧基四氢吡咯环。