[发明专利]阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备方法和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用。

发明背景

他汀类药物的降低体内低密度脂蛋白作用机理已经明确。HMG-CoA酶能使HMG转化成甲羟戊盐，这是肝脏中生物合成胆固醇的决定步骤。极低低密度脂蛋白(VLDL)可将肝中的胆固醇和甘油三酸酯转移到外部细胞中。VLDL被外部细胞分解释放脂肪酸。那么VLDL将被转变为中等密度的脂蛋白(IDL)，可被低密度脂蛋白(LDL)受体转移或转变成LDL。降低胆固醇的含量会增加LDL受体的数目并相应的减少由IDL转变的LDL的量。通过抑制HMG-CoA酶，他汀类药物可有效阻断胆固醇在肝脏中的合成，从而有效减少低密度脂蛋白。高的LDL水平会导致冠心病，引起血栓。因此，减少低密度脂蛋白可有效预防心血管病，尤其是冠心病或其它高胆固醇血综合症。

阿伐他汀是他汀类药物中使用最广泛的品种。最早，在美国的专利(US-4681893，US-5273995)中提及了阿伐他汀的内酯和它的钙盐形式。阿伐他汀半钙盐三水合物被Pfizer命名为立普妥(LIPITOR)，2007年销售额超过120亿美元。

专利号为：2002/0099224；5273995；5298627；5003080；5097045；5124482；5149837的美国专利公开了阿伐他汀的制备过程。阿伐他汀的半钙盐见专利US-5273995。美国专利(US-5959156，US-6121462)中公开了了阿伐他汀半钙盐的I，II，III，IV晶型。阿伐他汀半钙盐的V构型在专利WO-01/36384中公布。阿伐他汀半钙盐的其它构型在专利WO-02/43732，WO-02/41834，WO-03/070702中公布。

单一的分子可形成各种各样的盐或晶体类型，因为晶体中邻近分子分子间作用与方向的不同，同一个分子的不同溶剂化物或多晶型可具有不同的物理性质。药物的一个重要的物理性质是它的溶解性，尤其是能在胃液中溶解。药物的药效与药物在血液中能达到的药物浓度有关，同一分子，在胃液和肠液中的溶解性能直接影响药物被GI系统的吸收。因而，拥有合适溶解性能的药物的盐或晶型可能比较慢溶解的盐或晶型拥有更好的治疗效果。阿伐他汀半钙盐三水合物水溶性较低，其绝对口服生物利用度仅为12％。研发阿伐他汀的高水溶性盐将可提高阿伐他汀的口服生物利用度。因而，研发药物新的盐或多晶型物很有价值。

当我们在筛选阿伐他汀的新晶型时，惊奇地发现一种阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物的水溶性大大地高于市售的阿伐他汀半钙盐三水合物。

发明内容

相应地，本发明公开了式(I)所示的阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物，其中n为0.25-4数值。该共结晶物与水结合形成的二水化物以一种稳定的晶型存在(在本发明中命名为晶型H)，其水溶性(0.46mg/ml)比市售阿伐他汀半钙盐三水合物高得多，在同样的测试方法下，后者的水溶性仅为0.198mg/ml。

本发明所提供的晶型H为病患提供了HMG-CoA酶抑制剂类药物的更好的选择。本发明所提供的阿伐他汀半钙盐晶型H，由于具有更好的溶解度，使得阿伐他汀半钙盐的制剂工艺更简单，且可以制备成各种更有利于患者服用的新剂型，并可预期由晶型H制得的阿伐他汀口服制剂比目前市售晶型制得的阿伐他汀口服制剂具有更高的口服生物利用度。

具体地，本发明公开了新颖的阿伐他汀半钙盐与丁酮形成的共结晶物及其各种溶剂化物或相应的无定型物或多晶型物。

本发明还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的制备方法：阿伐他汀半钙盐或其溶剂化物溶于丁酮或丁酮与水的混合液，得到澄清溶液后，静置析出固体。所得固体在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶。

本发明中所述的阿伐他汀半钙盐溶剂化物可以是含有一个或多个结晶水的阿伐他汀半钙盐，或阿伐他汀半钙盐的其他溶剂化物，包括但不限于以下：阿伐他汀半钙盐的乙醇合物、阿伐他汀半钙盐的1-丙醇合物、阿伐他汀半钙盐的1，2-丙二醇合物、阿伐他汀半钙盐丙酮合物、阿伐他汀半钙盐的水与乙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与1-丙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与丙酮共结晶物。

本发明还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的第二种制备方法：阿伐他汀半钙盐或其溶剂化物粉末在丁酮或丁酮与水的混合液在0-100℃下搅拌0.5-48小时，过滤收集固体，在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶。