[发明专利]胰岛素皮下埋植长效缓释制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及专用于将药品制成特殊的物理或服用形式的装置或方法，具体是一种胰岛素皮下埋植长效缓释制剂的制备方法。

背景技术

糖尿病是由于体内缺乏胰岛素及机体细胞应用胰岛素的能力降低所导致的一种疾病。正常情况下，胰岛素是由胰腺中一种特殊的细胞分泌的，同时，胰腺还分泌一些其他调控食物吸收的物质。胰岛素是体内对血糖水平进行调控的最重要的物质。糖尿病除了影响血糖水平，还会影响到脂类调控，因此II型糖尿病患者往往合并肥胖和高血压。糖尿病发展到后来会损害机体的很多脏器如：眼，肾，神经，心脏和足。

糖尿病主要有两种类型，I型和II型。I型糖尿病通常发生于儿童及年龄小于30岁的年轻人。这类糖尿病是由于生产胰岛素的胰岛B细胞被破坏而导致的。因此对于I型糖尿病患者，胰岛素治疗需终身使用。II型糖尿病是由于胰岛B细胞的功能进展行减退以及被称之为胰岛素抵抗的机体细胞使用胰岛素的能力下降所致，II型糖尿病经常有遗传背景，肥胖以及不健康的生活方式作为环境危险因素会促进其发生。

I型糖尿病一经诊断，就需要尽快使用胰岛素治疗，因为制造胰岛素的细胞已经被破坏。对于I型糖尿病患者来说，药用胰岛素是他们赖以生存的药物。胰岛素可以使血糖水平得以控制满意，糖尿病的进展得以遏制。药用胰岛素有许多剂型，使治疗方案有更多选择。目前所有的治疗方案要求在皮下注射胰岛素，因为目前还没有更有效的胰岛素给药途径。胰岛素治疗方案从每日一次给药至四次以上给药。目前市场上有很多胰岛素给药装置及胰岛素泵，提高了胰岛素注射的方便性。但是I型糖尿病属于胰岛素依赖型疾病，需要长期每天三次以上注射给药，长期一日多次的注射，给患者造成不便和痛苦。

为了改善给药方式，减轻患者的痛苦，能够一次给药，长期保持效果，发明了一种皮下埋植的长效缓释给药方法：通过手术将埋植剂植入患者体内，并在药物作用发挥完后再行手术取出空胶囊。这给患者增加了许多的痛苦和麻烦。因此急需用能够生物降解的材料来做胶囊管材，免除二次手术的痛苦。

制作可降解胶囊外壳的原料有多种，主要分为天然聚合物如明胶、甲壳素等和合成聚合物如聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸、聚己内酯等。它们在体内可逐渐降解为乳酸、羟乙酸，后者经三羧酸循环转化为水和二氧化碳。具有良好的生物相容性、无免疫反应、安全性较高。合成聚合物理化性质稳定，控制工艺条件可得到所需的规格，批间质量差异小，这些都是天然聚合物无法比拟的优点。

中国专利99100283.0公开了一种可在囊壁上形成空隙结构的药物控释胶囊，其囊壁以聚己内酯为基材，囊壁中分散有F68成孔剂。F68经乙酸酐处理封闭分子端的羟基后，与聚己内酯混合，加入4ppm的辛酸亚锡作为聚合催化剂，在氮气保护的聚合釜中，140℃聚合24小时。聚合产物经熔融挤出造粒得PCL/F68原料颗粒，通过塑料挤出机挤出制成所需规格的管材，裁断、封闭一端、装药、封闭另一端制得埋植皮下的长效缓释胶囊。

它的特点是囊壁在体内形成孔隙结构，当胶囊植入体内后，成孔剂可以很快从囊壁基材中溶出，形成空隙结构。孔的大小和孔隙度可人为调控，具有可控制的药物通透性，达到所需要的药物释放速度。第二个特点是药物释放完成后聚己内酯F68胶囊自行降解并经代谢系统排出体外，无需再动手术取出空胶囊，因此它完全克服了非降解型长效埋植剂需动手术取出空胶囊的缺点，有明显的优越性，聚己内酯F68药用辅料在体内完全降解的时间从六个月到两年可以调控。主要用于小剂量长期服用的药物，制成体内植入缓释制剂，一次植入体内长期有效，维持恒定的血药溶度，克服频繁注射或服用带来的麻烦和副作用，更重要的是减少给药剂量和毒副作用。

现在此技术已得到推广。但是，目前胶囊外壳原料的制作采用聚合方法，设备复杂，性能要求高，造价高，生产过程复杂，效率低，同时还存在着安全隐患。

发明内容

本发明是为了解决现有技术中存在的问题，而提供一种生产过程简单，设备要求不高，生产效率高的胰岛素皮下埋植长效缓释制剂的制备方法。

本发明为解决现有技术中存在的问题所采取的技术方案是：

将制作胶囊管材的可降解高分子合成材料与成孔剂按重量比1-2∶9-8的比例混合均匀，经过造粒、挤管、裁断制成胶囊管材，通过封口、灌药、再封口最终形成产品。

制作胶囊管材的合成材料可以是聚乳酸、聚乳酸-羧乙酸、聚丙交酯、聚羧丁酸、聚已内酯等材料中的任意一种。

成孔剂为F68。

本发明具有的优点和积极效果是：