[发明专利]温度诱导原位凝胶化的三嵌段共聚物及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种温度诱导原位凝胶化的三嵌段共聚物及制备方法和应用，属于生物医学工程领域中的血管栓塞材料技术。

背景技术

血管内介入治疗是治疗脑血管畸形(AVM)的重要措施之一。以往，人们一直在尝试采用各种栓塞材料治疗脑AVM，如固体颗粒、丝线、酒精、微弹簧圈等，但由于栓塞效果不可靠、再通率高而仅用于外科手术前栓塞，不能作为永久性栓塞。目前临床广泛应用的液体栓塞剂是氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)，它和血液接触后能迅速发生聚合，从而起到永久栓塞的效果。但由于它的粘附性，对浓度、注射速度和拔管时机要求较高，给操作带来很大不便。因此对于较大的脑AVM栓塞疗效仍很不理想。近年来，一种由美国MTI公司开发的新型液态栓塞剂Onyx应用于临床，使脑AVM的栓塞治愈率有所提高。Onyx是将乙烯-乙烯醇共聚合物(EVOH)溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，再加入微粒化钽粉，使之在X线下可视。Onyx不粘导管，可以长时间缓慢注射，可达到在畸形团内的良好弥散，缩短了对于巨大型脑AVM的治疗周期，降低了治疗费用。此外，Onyx栓塞实现了栓塞剂对畸形团的灌注，减少了再通和复发的可能性。因此，Onyx被认为是迄今为止治疗脑AVM的较好栓塞材料。但是，近来的研究发现DMSO有较强的血管毒性，可引起急性血管痉挛、损伤和坏死，尤其是剂量过大、注射速度过快和浓度过高的时候。另外DMSO对现在广泛使用的微导管都有不同程度的腐蚀作用，注射以DMSO为溶剂的栓塞材料需要特殊的微导管，这也限制了它们的临床应用。

反向温度响应性的高分子水凝胶是近年来备受瞩目的生物医用材料。这种温敏性高分子在低温(小于低临界溶解温度，LCST)是可注射的液体，通过介入导管注射入体内后，其水溶液在生理温度下原位凝胶化，过程中不涉及任何有毒的有机溶剂，且固化成型不受病患部位几何形状限制，是理想的药物释放载体和组织工程支架材料，尤其是用于脑AVM的栓塞化具有明显的优势。

从文献查阅来看，尽管研究人员努力探索将温敏性聚(N-异丙基丙烯酰胺)基高分子用于栓塞的可行性[1，2]，但到目前为止仅有少数的研究报道了真正的温敏栓塞剂。日本的Matsumaru等[3]最早尝试将异丙基丙烯酰胺与正丙基丙烯酰胺的无规共聚物用于兔肾脏动脉的血管栓塞中。最近，我们研究组[4，5]制备了一种基于异丙基丙烯酰胺的三元共聚物血管栓塞材料，成功地实现了对家猪脑动脉畸形网的栓塞(中国发明专利ZL200510013133.3)，但是上述两种材料由于采用的是无规自由基共聚合，使得该共聚物材料的分子结构无法被预先设计，而且共聚物分子量及分布指数不可控。此外，温敏无规共聚物在温度超过LCST时高分子链段脱水塌陷，易沉淀出来。利用原子转移自由基聚合(ATRP)技术可制备具有特定结构、分子量和分布可控的嵌段聚合物。以ATRP技术制备含有温敏链段和疏水链段的共聚物，此高分子链段在水溶液中(超过临界胶束浓度以上)自组装成胶束，当温度超过LCST，通过胶束间的贯穿聚集形成凝胶化。通过改变亲疏水链段的比例可调控相转变温度和响应速度满足体内栓塞需要，且亲疏水链段组装成的胶束可负载治疗药物，拓展了温敏可注射液体栓塞材料的适用范围，是异丙基丙烯酰胺的三元无规共聚物血管栓塞材料的升级产品。

涉及到本背景技术的参考文献如下：

[1]Robb SA，Lee BH，McLemore R，Vernon BL.Simultaneously physically and chemicallygelling polymer system utilizing a poly(NIPAAm-co-cysteamine)-based copolymer.Biomacromolecules 2007，8(7)：2294-2300.

[2]Vernon B，Martinez A.Gel strength and solution viscosity of temperature-sensitive，in-situ-gelling polymers for endovascular embolization.1：J Biomater Sci Polym Ed.2005，16(9)：1153-1166.

[3]Matsumaru，et al.Application of thermosensitive polymers as a new embolic material forintravascular neurosurgery.J.Biomater.Sci.Polymer.Edn.1996，7：795-804.