[发明专利]一种屈螺酮类似物药物组合物无效

专利信息
申请号: 200810053770.7 申请日: 2008-07-07
公开(公告)号: CN101623290A 公开(公告)日: 2010-01-13
发明(设计)人: 孙亮;陈松;武胜 申请(专利权)人: 天津金耀集团有限公司
主分类号: A61K31/585 分类号: A61K31/585;A61K31/567;A61P15/18
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 300171天津市河东*** 国省代码: 天津;12
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摘要:
搜索关键词: 一种 酮类 药物 组合
【说明书】:

技术领域

本发明涉及一种以作为孕激素的屈螺酮类似物为活性成分的用于制备避孕药的药物组合物。

背景技术

屈螺酮(Drospirenone,DRSP)是一种17α-螺甾内酯的衍生物,是一种人工合成孕激素,和孕酮类似,与孕激素受体、盐皮质激素受体有高度的亲和力,与雄激素受体及糖皮质激素受体亲和力很低,不与雌激素受体结合。它综合了孕激素、抗盐皮质激素及抗雄激素的药理学特性,这使DRSP的生化和药理性能与天然的孕激素十分相似,具有其他合成激素所不具备的孕酮活性。作为螺内酯的类似物,该药与盐皮质激素的受体有高度的亲和力,从而具有抗盐皮质激素的作用,可以缓解孕激素与雌激素的副作用。因此屈螺酮被用于制备口服避孕药和治疗更年期综合征,,美国和欧洲国家已经于2001年批准了商品名为Yasmin(优思明)的由3mg DRSP和30μg EE(炔雌醇,Ethinylestradiol)构成的低剂量口服避孕药的临床应用,欧盟和美国也已经分布于2003年和2004年批准了德国schringAG生产的,由0.5mg DRSP和1mg E2(雌二醇,estradiol)组成的,商品名为Angeiq的用于治疗更年期综合征的口服制剂。为了降低孕激素的副作用,人们一直试图在应用中降低孕激素的剂量,然而,为了保证效果,孕激素的含量还不能进一步降低,因此更高效,选择性更好,副作用更小的新型孕激素就成为人们的目标,中国专利申请CN200580048680.3公开了化学式(I)的一种屈螺酮的类似物——18-甲基-6β,7β-15β,16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4烯-21,17-内酯:

该申请还公开了包括式(I)化合物内的一系列通式化合物具有比屈螺酮更高的促孕素受体亲和性,然而在该申请中,并未具体给出式(I)化合物与屈螺酮相比的促孕素受体亲和性数据,并且在该申请中仅给出了通式化合物在避孕药剂中的日剂量为0.01-5mg,从现有技术中得知,过高或过低的孕激素用量都不能很好地实现避孕效果,而过高的孕激素用量还会带来显著的副作用,从现有技术中我们无法得知式(I)能够实现有效避孕的药剂中的具体剂量。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷,在对式(I)化合物的研究中,我们出人意料地发现了该化合物的最适合的作为人或灵长类避孕药剂的日剂量。

我们提供了一种以式(I)化合物为活性成分的药物组合物,该组合物由作为第一种活性成分的式(I)化合物和作为第二种活性成分的一种或几种的合成雌激素以及一种或几种可药用的载体或赋形剂构成,其中式(I)化合物的含量相当于10μg/kg~30μg/kg的日剂量,合成雌激素的含量相当于0.2μg/kg~1μg/kg的日剂量。

本发明所述的药物组合物优选式(I)化合物含量相当于20μg/kg~30μg/kg的日剂量。

本发明所述的药用组合物还优选作为第二种活性成分的为合成雌激素的含量相当于0.4μg/kg~0.8μg/kg的日剂量。

本发明所述的药用组合物还优选所述的式(I)化合物的含量相当于20μg/kg的日剂量,所述合成雌激素的含量相当于0.6μg/kg的日剂量。

本发明所述的药用组合物还优选所述的式(I)化合物的含量相当于30μg/kg的日剂量,所述合成雌激素的含量相当于0.6μg/kg的日剂量。

本发明所述药用组合物优选在制备人用避孕药中的应用,计算剂量时人体重以50kg计。

本发明所述的药用组合物中,作为优选合成雌激素,如17α-乙炔雌二醇(炔雌醇)、美雌醇(炔雌醇-3-甲醚)中的一种或几种,优选炔雌醇。

本发明所述的药物组合物还可以用于制备治疗绝经前、绝经期和绝经后综合征的药物,以及用于制备激素替代治疗(HRT)的药物。

本发明所述的药物组合物中的式(I)化合物和/或炔雌醇优选采用微粉化的形式提供,所述的微粉化,是指平均粒径D50(中位径,即筛上率和筛下率都恰为50%处所对应的粒径值)≤5μm,特别的,D90(筛下率90%对应粒径)≤10μm,所述的微粉化形式的药物有利于式(I)化合物在口服时能够迅速在体内溶解,提高所述式(I)化合物的口服生物利用度。还可以采用溶解于有机溶剂然后喷涂到空白微丸核心上的方法,所述的微粉化方法可以采用公知的粉碎方法,如流能磨粉碎。

本发明所述的药物组合物可以按照本领域技术人员已知的方法进行配制,即将式(I)化合物、作为第二种活性成分的合成雌激素以及可药用的载体或赋形剂进行配制,并制成需要的口服剂型。

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