[发明专利]一种氟替卡松丙酸酯的重结晶精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的氟替卡松丙酸酯的重结晶方法，特别是一种在环醚类有机溶剂或酰 胺类有机溶剂中重结晶的方法。

背景技术

氟替卡松丙酸酯(1)，化学名称S-6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-丙酰氧基-16α-甲基-3- 氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸氟甲基酯，商品名辅舒良、辅舒酮、克延肤和舒利迭， 由德国葛兰素威康有限公司开发并于1993年首次上市。作为新一代用于治疗成人和儿童哮喘 的局部用糖皮质激素，与临床应用的其他糖皮质激素比较具有作用时间长、局部作用强和全 身副作用低等特点，具有广阔的市场前景。见文献：Am Revpespir Dis，1992，(45)：669-67 和JJ A1lergy Clin Immunol，1998，101：5434-5439。

氟替卡松丙酸酯合成方法报道较多，比如文献专利GB2088877A，IL109656，US7214807B2 等等。众所周知，重结晶是精制最常用的方法，但是关于氟替卡松丙酸酯重结晶精制方法报 道较少，目前仅有3种方法。

方法1：在乙酸乙酯中重结晶，见于专利GB2088877A。

方法2：在丙酮中重结晶，见于Phillipps等人的J Med Chem，1994：3717-3729文献中。

方法3：在正丁醇中重结晶，见于于国锋等人的《合成化学》，2007年第15卷，第4期， 510-512文献中。

经过实验我们发现，上述三种氟替卡松丙酸酯重结晶方法都有局限性，因为氟替卡松丙 酸酯的标准较高，如根据最常用的欧洲药典2008版EP6的要求，氟替卡松丙酸酯的含量97.0 ％～102.0％；总的有关物质最大为1.2％，杂质D、G最大为0.3％，杂质A、B、C、E、F、H和I 最大为0.2％，其它未知杂质最大0.1％，而现有技术中公开的三种重结晶方法都很难使合成制得 的氟替卡松粗品精制到符合欧洲药典的要求。而且我们的实验和现有文献(中国专利申请CN 101065394A说明书第7页)都表明，氟替卡松丙酸酯的有关杂质较难通过重结晶的方法精制， 使用现有技术中的三种重结晶的方法要得到符合标准的氟替卡松存在很大的困难，特别是在 杂质上达不到标准。此外，根据国食药监注[2005]106号文件附件3《化学药物杂质研究的技 术指导原则》对于原料药有关物质的规定，没有依据的有关物质不能超过0.15％，如果超过这 个标准，需要进行有关安全性研究，涉及到该有关物质的结构确证，药理毒理试验等等大量 工作的过程，将会大大增加仿制氟替卡松丙酸酯原料药的成本和难度。由此可见，仿制氟替 卡松丙酸酯原料药面临的最大问题正是有关物质(即杂质)问题，解决该问题的最简单方法， 就是通过重结晶精制的手段得到合适标准的氟替卡松丙酸酯原料药。

氟替卡松丙酸酯，以及杂质A、B、C、D、E、F、G、H和I的结构式如下：

氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)杂质E

杂质A：R1＝R3＝OH，R2＝H，R4＝CH3；杂质B：R1＝OH，R2＝H，R3＝S-OH，R4＝CH3；

杂质C：R1＝OH，R2＝R4＝＝H，R3＝S-CH2F；杂质D：R1＝OH，R2＝H，R3＝S-CH3，R4＝CH3；

杂质F:R1+R2＝O，R3＝S-CH2F，R4＝CH3。

杂质G

杂质H：X＝S-S；杂质I：X＝S-S-S。

发明内容

本发明提供了一种氟替卡松丙酸酯的重结晶方法，解决了氟替卡松丙酸酯杂质问题，使 得氟替卡松丙酸酯的有关物质完全符合欧洲药典2008版EP6的要求，即总的有关物质最大为 1.2％，杂质D、G最大为0.3％，杂质A、B、C、E、F、H和I最大为0.2％，其它未知杂质最大 0.1％。该标准完全符合国内氟替卡松丙酸酯原料药的仿制要求，解决了困扰很久的杂质难题。 此外，本发明提供的氟替卡松丙酸酯的重结晶精制方法，具有操作简单，易于工业化，收率 较好等优点。

本发明提供了一种氟替卡松丙酸酯的重结晶方法，其特征在于氟替卡松丙酸酯在环醚类 有机溶剂和酰胺类有机溶剂中的一种或几种溶剂中重结晶。