[发明专利]5－氨基－2,4,6－三碘异酞酸酰氯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的合成方法，该化合物主要作为中间体，用于合成非离子型造影剂。

背景技术

X射线造影剂是X射线诊断学中的一种重要诊断用药。其中又以非离子型造影剂如碘海醇、碘帕醇、碘佛醇等应用最广，发展最快，目前已经广泛应用于尿路、血管、心室、脑室、淋巴管道、胃肠造影剂和CT检查中许多病变的造影检查，具有造影密度高、毒性低、性能稳定的特点。

5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸是合成非离子型造影剂的常用中间体，以其合成非离子型造影剂步骤少、产率高、产品纯度高和原料易得等优点，已被发达国家普遍采用。

关于5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸合成方法的文献报道很多，如黄伯芬等(化工新型材料.2006，34(9)：43-45)报道了以5-硝基异酞酸为起始原料，在碱性介质中选用硫化钠复配还原剂，将5-硝基异酞酸还原成5-氨基异酞酸，再采用新鲜ICl-HCl溶液为碘代剂，与5-氨基异酞酸发生碘代反应，生成5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的合成方法。黄伯芬等认为，碘难溶于水，且易升华，反应活性较低，反应生成的碘化氢又具有较强的还原性，需要不断除去，才有利于碘代反应，否则将会使反应可逆进行，因此不宜直接使用碘作为碘代剂。选用新鲜ICl-HCl溶液作为碘代剂参加反应具有较好的效果。但由于反应温度对一氯化碘的分解有很大的影响，碘代反应需要在不同的温度条件下分段进行。

陈宏基等(化学试剂.1997，19(6)：378-380)采用间苯二甲酸为起始物，经硝化、还原制成5-氨基异酞酸，再经碘代反应制得了5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸，总收率为35.25％。该方法除将起始原料变换为间苯二甲酸外，其余反应过程基本上没有太大的区别。

王飞镝等(精细化工.2001，18(10)：582-583)报道的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸合成方法是以间苯二甲酸为起始原料，以硝酸钠的硫酸溶液为硝化剂制备5-硝基异酞酸，再以还原铁粉进行还原制成5-氨基异酞酸，最后以一氯化碘的盐酸溶液为碘代剂制备得到目标产物。该方法研究报道，采用碱金属硝酸盐代替硝酸与过量的硫酸制成硝化剂，可以更好地控制硝化剂的用量和反应水的生成，降低反应温度，避免炭化。在铁粉还原时采用冰醋酸和乙醇的混合溶液作为反应介质，可以减少铁粉用量，使产物易于分离。采用上述合成工艺后，目标产物的总收率提高至51.6％。

王飞镝等(中国现代应用药学杂质.2002，19(3)：214-215)进一步强调了鉴于目标产物难于分离，可以采用甲醇、水和活性炭按比例加入对产物进行重结晶，使产品易于纯化和分离的方法。

以上合成方法中，一般均采用一氯化碘或二氯碘化钾作为碘代剂，且基本上得到了一氯化碘是合成5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的最佳碘代剂的共识。

众所周知，一氯化碘的制备是在碘下通氯气，至生成物完全液化，蒸馏收集100～101.5℃的馏分；或在液氯中加入碘，反应24h后，常温蒸去过剩的氯气而制得。制备过程中需要使用到有毒有害气体氯气，对安全生产不利。

同时，我们也注意到，大部分非离子型造影剂在很多情况下，都是由5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯合成得到的，例如，英国专利GB1472050中报道的碘帕醇合成方法中，就是通过5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯合成碘帕醇的，中国专利2006100531275中提供的碘海醇制备方法，以及该专利中叙述的传统碘海醇制备方法，也均是以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯为起始原料，经4步反应合成碘海醇的。因此，以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯代替5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸作为合成非离子型造影剂的中间体似乎更合理一些，是非离子型造影剂合成工艺技术发展的必然选择。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的合成方法，为制备非离子型造影剂提供合适的中间体。

本发明的目的还在于对5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯合成方法中的碘代剂和酰氯化试剂进行改进，以提供一种更经济、环保、安全的合成方法。

本发明的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯合成方法是以间苯二甲酸为起始原料，

a以硫酸-硝酸混合溶液对间苯二甲酸进行硝化制备5-硝基异酞酸；

b用还原铁粉对5-硝基异酞酸进行还原制备5-氨基异酞酸；

c对5-氨基异酞酸进行碘代反应制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸；