[发明专利]氨氯地平在制备治疗细胞增生性疾病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及氨氯地平在制备治疗细胞增生性疾病药物中的用途，所述的氨氯地平选自消旋氨氯地平、左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐，细胞增生性疾病特别指各种恶性肿瘤。

背景技术

肿瘤是危害人们健康和生命的重大疾病，据世界卫生组织统计，在全世界60亿人口中平均每年死于恶性肿瘤患者达690万人，新发病例为870万例，我国目前有约220万肿瘤患者，且数字还在逐年增加。因此，各国政府、机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视。在抗肿瘤药物的研究上，虽然已取得了重大进展，临床上抗肿瘤药物达上百种，肿瘤患者生存时间明显延长，但很多恶性肿瘤尤其是致命性最强的实体瘤的化疗仍未取得令人满意的效果，抗肿瘤药物的研发任重而道远。

氨氯地平(amlodipine)是80年代中期发明的长效、碱性二氢吡啶类钙拮抗剂，具有高度的水溶性，是第3代钙拮抗剂的代表。氨氯地平能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接舒张血管平滑肌，临床上主要用于治疗各种类型的高血压。同时氨氯地平能通过扩张外周小动脉，使外周阻力降低，从而降低心肌耗氧量，并能扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛病人的心肌供氧量增加，因此临床上也广泛用于治疗心绞痛和心力衰竭。

氨氯地平化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，该化合物以苯磺酸盐或甲磺酸盐的形式商业出售，商品名为络活和欣络左旋氨氯地平为氨氯地平旋光异构体，化学名为(S)-(-)-3-乙基5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，该化合物以马来酸盐或苯磺酸盐的形式商业出售，商品名为玄和施慧

氨氯地平在抗肿瘤方面的研究和报道非常少，专利US6268377报道了5α-还原酶抑制剂和钙通道拮抗剂联合用药在治疗良性前列腺肥大、前列腺癌、前列腺炎、血尿症和其它雄激素相关疾病的应用。文献“Yoshida，Junko；Ishibashi，Takaharu；Nishio，Matomo.Antitumor effects ofamlodipine，a Ca2+channel blocker，on human epidermoid carcinomaA431 cells in vitro and in vivo.European Journal of Pharmacology.2004，492(2-3)：103-112.”报道了消旋氨氯地平对人表皮鳞状细胞癌A431细胞的体内和体外生长抑制作用。文献“Li X，Lu WL etc..Effect of stealthyliposomal topotecan plus amlodipine on the multidrug-resistant leukaemia cellsin vitro and xenograft in mice.European Journal of Clinical Investigation.2006，36(6)：409-418.”报道了消旋氨氯地平和拓扑替康脂质体联用用于治疗多药耐药性白血病的作用。文献“Taylor JM，Simpson RU.Inhibition ofcancer cell growth by calcium channel antagonists in the athymic mouse.Cancer Research.1992，52(9)：2413-2418.”报道了几个钙拮抗剂对人类乳腺癌细胞HT-39的生长抑制作用。以上研究报道只是使用消旋氨氯地平对3种肿瘤进行了少量研究，对其他肿瘤的作用没有研究，左旋氨氯地平对各种肿瘤的作用更是未见研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供氨氯地平及其异构体在治疗细胞增生性疾病特别是肿瘤方面的用途。所述的氨氯地平及其异构体包括左旋氨氯地平和消旋氨氯地平等各种异构体，同时包括这些异构体药学上可接受的盐。

本发明氨氯地平及其异构体药学上可接受的盐指药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，其中非毒性酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、氢氯酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸等，特别优选的是酒石酸、马来酸、苯磺酸、氢氯酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。