[发明专利]用于治疗糖尿病慢性并发症的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一系列用于治疗糖尿病慢性并发症的药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

糖尿病周围神经病变(DPN)与多种因素有关，如糖醇代谢紊乱，Na+-K+-ATP酶的活性降低，血液循环障碍导致血液的高凝状态，血细胞的异常、血管的硬化等。DPN患者血液具有浓、粘、凝、聚及血液流变异常及形态异常，血管内皮细胞受损，血管尤其微血管壁增厚，渗透性增加及微血栓形成，造成神经组织缺血、缺氧，引起氧化应激增强、自由基生成增多，引起一系列氧化反应，导致神经损伤。糖尿病并发症统一机制学说提出，线粒体超氧化物产生过多是导致包括糖尿病周围神经病变在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多是高糖介导组织损伤的主要途径激活的原因。目前已知的某些代谢及信号转导通路如多元醇通路、二酰基甘油-蛋白激酶C(DAG-PKC)通路、己糖胺途径、蛋白非酶糖化和氧化应激在糖尿病慢性并发症的发生发展中起着十分重要的作用。多元醇通路由两个关键酶组成，一个是醛糖还原酶(AR)，另一个是山梨醇脱氢酶，AR在NADPH的帮助下催化葡萄糖转化为山梨醇，也可催化半乳糖转化为半乳糖醇，山梨醇脱氢酶在NAD+的帮助下催化山梨醇转化为果糖。生成的果糖过多，绝大多数和山梨醇一起在细胞内堆积，从而导致神经细胞内渗透压增高，引起水肿、变性、坏死。以远端原发性感觉神经病变和对称性运动神经病变为多见，主要症状是手套、短袜样感觉障碍，并伴有疼痛、麻木、发凉、无力和肌肉萎缩等

甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。它通过促进神经细胞内核酸和蛋白质以及神经髓鞘的合成，从而修复受损伤的周围神经，。本品还能促进轴突运输功能和轴突再生，使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠坐骨神经轴突骨架蛋白的运输正常化，对药物引起的神经退变具有抑制作用，如阿霉素、丙烯酰胺、长春新碱引起的神经退变及自发高血压大鼠神经疾病等。甲钴胺能使延迟的神经突触传递和神经递质减少恢复正常，通过提高神经纤维兴奋性恢复终板电位诱导，能使饲以胆碱缺乏饲料的大鼠脑内乙酰胆碱恢复到正常水平。

腺甘钴铵是氰钴型维生素B12的同类物，即其CN基被腺嘌呤苷取代，成为5′一脱氧腺苷钴胺，它是体内维生素B12的两种活性辅酶形式之一，是细胞生长繁殖和维持神经系统髓鞘完整所必需的物质。本品可直接吸收利用，活性强，与组织细胞亲和力强，排泄较慢。用于神经性疾患如多发性神经炎、神经根炎、三叉神经痛、坐骨神经痛、神经麻痹、营养性神经疾病患者。

维生素B12间接参与胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成。在体内需转化为甲基钴胺和腺甘钴铵使其具有活性，B12可协助叶酸调节红细胞的生成并有利于铁的利用.而且消化机能的正常，食物的消化和蛋白质的合成，及脂肪和糖类的代谢均需要维生素B12.此外本品还促使甲基丙二酸转变为琥珀酸，参与三羧循环，故缺乏时亦可影响神经髓鞘脂类的合成，所以B12有助于防止神经损伤，促进正常的生长发育，及防止神经脱髓鞘的作用.

依帕司他为醛糖还原酶抑制药，以可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用，已知山梨醇能影响神经细胞功能，它在神经元内蓄积会引起糖尿病性支配感觉运动的外周神经病症状。依帕司他是目前唯一上市的醛糖还原酶特异性抑制剂，依帕司他可减轻糖尿病个体的氧化应激，并抑制蛋白非酶糖化。依帕司他主要用以治疗糖尿病神经病变，不仅对糖尿病周围神经病变有效，而且对自主神经病变也有效。依帕司他对糖尿病大血管病变、糖尿病肾病等也有一定的治疗作用，还能增加糖尿病病人中性粒细胞氧自由基的生成而提高病入抵抗力。依帕司他的不良反应发生率低，是一种对糖尿病慢性并发症(特别是糖尿病神经病变)有效且安全的药物。

硫辛酸是一种强抗氧化剂，为糖尿病周围神经病变的治疗提供了一条新路，硫辛酸作为丙酮酸脱氢酶和α戊二酸脱氢酶-线粒体酶系复合物的辅助因子起作用，硫辛酸在生物体内可转化为还原型二氢硫辛酸，二者都是强抗氧化剂。可以清除自由基，再生其他抗氧化剂，通过阻抑神经内氧化应激状态，增加神经营养血管内血流量，增加Na-K-ATP活性等机制，此外硫辛酸可以抑制醛糖还原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，改善糖尿病周围神经病变症状。